弱視的影像學研究進展

李秋玉, 于晨雨, 邵 毅

0引言

眼球內外經檢查無任何器質性病變，而視力不能矯正到正常者稱為弱視。弱視按發病機制可分五種類型：斜視性弱視、屈光參差性弱視、形覺剝奪性弱視、屈光不正性弱視以及先天性弱視。影像學技術在弱視研究方面應用廣泛，為弱視的診斷和治療方案提供了更加精準的結果與依據，推動了弱視研究的發展。目前弱視研究常用的臨床影像學技術有磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)以及光學相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography,OCTA)等手段，其影像學研究及臨床診斷治療有無限的發展潛力。

1磁共振成像

MRI技術是利用磁共振現象從人體中獲得電磁信號，從而重建出信息圖像，是目前弱視臨床研究應用最廣泛的非功能性腦成像技術之一。利用MRI技術發現，屈光不正性弱視兒童的枕葉面積改變有一定規律：屈光不正性弱視患兒雙側半球楔葉、舌回和距狀溝周邊區,左側半球枕外側葉與對照組相比范圍明顯變小(P<0.05)，提示皮層形態及功能改變與弱視發生、發展密切相關[1]。在弱視發生機制的研究中，Lebedeva 等[2]利用MRI分析了弱視兒童與視覺皮層相關的主要區域。相關分析表明，弱視眼視敏度與同側皮層厚度呈正相關，并且用另一解剖圖集獲得的弱視眼視敏度與同側V1區皮層厚度之間的正相關關系經多次比較校正后仍然存在。這一發現支持了弱視兒童的病理個體發生過程導致初級視覺皮層結構異常的假說。Lu 等[3]在研究中也證實了成年弱視患者左枕外側皮質體積減小，雙側顳下回、左中央前回皮質厚度減小，它們是視覺皮質的投射區，對視覺形態和物體位置信息的處理有重要作用。有研究表明，可將高分辨率MRI與視力測試相結合，用于分析弱視兒童白質體積的改變。與對照組相比，弱視兒童的白質體積減少，受累區域以枕葉兩側為主，而額葉中部較小，該結果提示弱視的視覺缺陷會影響腦白質的發育[4]。目前MRI技術對弱視患者的腦結構及部分功能的改變有一定提示，且經濟成本較低，易于得出結果，對弱視發生機制的研究有一定的貢獻。但其對弱視的臨床診斷及療效評估方面效果及準確性較差，故而在弱視研究中應用并不十分廣泛，尚有發展提升空間。

2功能性磁共振成像

fMRI 可無創、準確、以三維形式呈現視皮層神經元的功能活動狀態,為弱視神經機制及治療效果評價提供了可靠依據。其中，血氧水平依賴性功能核磁共振(blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)以及擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術以其高度的空間分辨率等優勢在弱視研究中得到了廣泛應用與認可，現已逐漸成為神經系統功能和視覺發育等研究領域重要的輔助手段。

眼間抑制在弱視患者的視覺缺陷中起著重要作用。大多數弱視抑制的神經生理學和fMRI研究都使用了視野內重疊的分視刺激。然而，當雙眼刺激不重疊時，弱視眼睛也會受到抑制，這種現象稱為遠距離抑制。在Thompson等[5]最初的研究中，使用fMRI沒有在V1、V2或V3觀察到遠距離弱視眼抑制的神經特征，這種類型的抑制可能涉及大腦中更高級的處理區域；Dai等[6]利用fMRI研究單側弱視兒童與健康對照組(healthy controls，HCs)之間的局部大腦活動和功能連接(FC)的差異，發現單側弱視可能會降低背側和腹側視覺通路中的局部腦活動和FC，并影響自上而下的注意力控制。除此之外，fMRI結果表明弱視還可能改變大腦功能網絡之間的FC。

2.1血氧水平依賴性功能核磁共振BOLD-fMRI是目前應用最廣泛的fMRI，是以內源性順磁性物質脫氧血紅蛋白為對比劑，獲得大腦皮層血管內MRI信號變化，從而獲得活動區域圖像。因其能在活體無創性觀察人腦功能并進行定量分析，所以該技術的出現具有劃時代的意義。利用BOLD-fMRI技術發現了弱視患者腦枕葉皮質功能的改變情況。 Zeng等[7]采用BOLD-fMRI技術將兒童弱視眼與HCs結果進行比較，發現人類弱視可能導致枕葉皮質功能障礙，降低初級視覺活動。此外，在應用BOLD-fMRI技術對屈光參差性弱視患者進行枕葉皮層紋狀體區和紋狀體外側的激活情況與視敏度相關性的研究中發現，紋狀皮質和紋狀體外皮質的激活區視敏度仍明顯低于正常眼，表明紋狀體和紋狀體外皮層的激活與患者視敏度沒有關系，屈光參差性弱視的視敏度與視皮層紋狀區、紋狀體外皮質區的激活情況無相關性[8]。由此可見，fMRI檢查結果對弱視患者的腦功能評價有很大的潛在價值。

BOLD-fMRI在治療效果評估方面也同樣起著重要作用。張惠芳等[9]利用BOLD-fMRI評估了屈光參差性弱視兒童治療后色覺視覺皮層激活范圍的治療后恢復情況。通過直接比較13例單眼屈光參差性弱視兒童彩色單眼刺激產生的視覺皮層活動治療前后的變化，發現經4wk的治療后，屈光參差性弱視兒童色覺的視覺皮層激活范圍擴大，但變化的程度較低。該結果表明，經過短期治療，屈光參差性弱視患者色覺的視覺皮層活化有一定程度的恢復但效果相對較不顯著。長期來看，可以應用BOLD-fMRI定期評價弱視兒童正常訓練后視覺皮層功能的激活程度。 李陽等[10]通過選取13例屈光參差性弱視兒童治療前后的BOLD-fMRI檢查結果進行自我對照研究，比較分析弱視治療前、治療后18、24mo和停止治療后6mo的腦區域激活數據差異，發現屈光參差性弱視在經過2a治療后其視覺皮層功能基本無變化，說明弱視的持續治療對視皮層功能重建無明顯作用。BOLD-fMRI的應用有效地評估了屈光性弱視的治療效果，對治療意義的評價及治療手段的取舍和改善起到了關鍵性作用。

2.2擴散張量成像DTI是一種高效、無創的影像學技術，可探究白質纖維束的特點和作用,還可以用于研究神經系統的結構和功能之間的關系,視覺發展的可塑性和損傷修復, 以及視覺通路相關的白質異常問題。近年來，DTI被用于對弱視患者的對側膝狀體至枕葉視覺皮層間的白質纖維束進行定量研究，為其白質的功能和結構情況提供了形態學信息。

Li 等[11]應用DTI技術研究單眼弱視兒童灰質和白質的潛在形態改變時發現，與正常對照組相比，單眼弱視組的左側枕下回、雙側海馬旁回和左額上/中央后回灰質體積(grey matter volume，GMV)減小，舌回GMV增大，與此同時，左側胼胝體、雙側額下回和右側楔前葉的白質體積(white matter volume，WMV)減少，右側楔前葉、右側枕中回、左側眶額區白質體積(white matter volume，WMV)增加，表明在單眼弱視中，與空間視覺相關的皮質發生體積丟失，該發現為立體視覺缺陷提供了神經解剖學證據。Duan等[12]使用DTI技術對28個主要白質束的組織特性進行了調查，發現患有長期斜視性弱視的成年人視束的平均彌散率(mean diffusivity，MD)升高，根據MD大小對視束進行排序，其中額葉前部胼胝體(ACC)、右側枕葉垂直束(VOF)、左側下縱束(ILF)和左側視輻射受累最嚴重。此外，利用DIT研究發現屈光參差性弱視患者視輻射的可壓縮性、完整性和指向性均下降[13]。

3光學相干斷層掃描

OCT是一種高分辨，非接觸性的活體生理組織結構成像技術，利用近紅外線及光學干涉原理對生物組織進行成像與精確測量，其測量值不會受到眼軸長短及屈光度的影響[14]。OCT目前的最新進展是一種增強深度成像(enhanced depth imaging, EDI)技術，以無創方式實現了出色的脈絡膜可視化。近年來，已有多項研究使用EDI-OCT來評估各種眼病的脈絡膜變化。在臨床上和弱視研究中使用最廣泛的OCT亞型是光譜域OCT(SD-OCT)，使用SD-OCT對弱視患者眼部組織厚度進行測量觀察得到一些發現。

3.1脈絡膜厚度現已有許多項研究利用OCT針對弱視眼脈絡膜厚度(choroidal thickness，CT)變化進行分析，但其結論卻并不盡相同。

Liu等[15]采用EDI-OCT測量了3個國家768名參與者(449例患者，319例對照者)的中央凹下脈絡膜厚度，分別針對考慮眼軸長度和不考慮眼軸長度進行了單獨分析。兩種分析得出相同的結論，即與同伴和對照眼相比，弱視眼的脈絡膜厚度總體增加。Hansen等[16]對調整眼軸長度與否的檢測分析得出了更進一步的結論，他們對20例弱視兒童進行EDI-OCT檢測后得出，調整眼軸長度后，弱視眼的中央凹下脈絡膜厚度與正常眼相比有所增厚，而未調整眼軸長度一組出現顯著增厚。另一研究表明，不同類型弱視的EDI-OCT分析其脈絡膜厚度變化可能有差異。Niyaz等[17]使用EDI-OCT比較了90例患有各種弱視的兒童(包括20例屈光參差患者，57例斜視性弱視患者和13例混合型患者)與30例對照者(其中10例為遠視性弱視患者)的脈絡膜厚度，發現屈光參差性眼的脈絡膜厚度有所增加，但其他弱視類別眼的脈絡膜厚度沒有顯著差異。此外，Bitirgen等[18]利用SD-OCT檢測了53例單眼弱視患兒(29例遠視性屈光參差弱視和24例斜視性弱視)瞳孔周圍的脈絡膜厚度，發現弱視一側眼的乳頭周圍脈絡膜厚于對側健康眼。

Nishi等[19]研究發現，弱視眼的脈絡膜不僅厚度增加，其總脈絡膜面積也較對照組大。他們發現在脈絡膜內，相對于對照眼和遠視眼，弱視眼的脈絡膜腔與基質的比要更大，并推測此比值的增加可能表示該眼發育不成熟，但這種差異可能是由細胞變化引起的。

3.2黃斑區視網膜厚度Niyaz等[17]分析28項2015年前針對弱視黃斑區視網膜厚度(macular retinal thickness，MRT)的臨床研究結論發現，7項研究顯示中央凹最小厚度增加，11項研究顯示平均中央凹厚度增加，13項研究顯示平均黃斑厚度增加。同時，在多項研究弱視眼和對照眼的黃斑差異的研究中，3項研究顯示中央凹的最小厚度增加，但8項研究顯示屈光參差性弱視與斜視性弱視的平均中央凹或黃斑厚度沒有差異[20]。屈光參差性弱視患者的平均黃斑中央厚度變化可能與患者年齡有一定關系，Demircan 等[21]發現5～12 歲的屈光參差性弱視患者平均黃斑中央厚度明顯增加，但13～42歲較年長患者中卻未發現這種差異。Chen等[22]通過OCTA對85例弱視兒童(5～12歲)和66例年齡相匹配的對照組的淺表和深層毛細血管叢的黃斑血管密度(SCP、DCP)和視網膜厚度進行測量，對比發現弱視的SCP中黃斑中心凹厚度和黃斑中心血管密度低于正常兒童(P≤0.008)，得出屈光參差性弱視黃斑血管密度降低明顯，其他弱視則降低程度較小和視網膜小血管密度與黃斑內視網膜的厚度有關的結論，但視網膜改變的因果仍未確定。閆錫秋等[23]對遠視性弱視患者和正常者進行OCT檢查的結果顯示，弱視治愈后黃斑中心區視網膜厚度變薄，能夠達到正常眼的厚度。還有多項研究均顯示弱視眼中央黃斑區視網膜厚度與正常眼相比有增厚，但在Niyaz等[17]的匯總分析中，沒有發現黃斑內膜或黃斑外膜厚度的顯著差異。

3.3視網膜神經纖維層厚度早期運用OCT對視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)的研究是基于弱視代表輕度視神經病變的假設[24]，Liu等[15]對2017年前的研究分析發現，20項研究數據顯示，弱視眼的RNFL厚度總體上更厚，但是其中有4項研究比較了弱視眼和對照組的RNFL厚度，沒有發現差異。2017年后有11項研究專門檢查了弱視眼的RNFL，其中2項發現RNFL厚度顯著增加[17]。呂勇等[25]對單側先天性白內障術后屈光性弱視眼的RNFL厚度進行評估，發現其視網膜存在鼻側RNFL厚度增加的架構性改變。然而Atsushi等[26]使用OCT對 26例持續性單側弱視患者和25例恢復單側弱視患者的視網膜神經纖維層厚度(retinal nerve fiber layer thickness, RNFLT)進行測量和分析，結果發現持續弱視眼與已恢復的弱視眼之間的RNFLT無顯著差異，Kavitha等[27]對30例單側趨光性參差弱視患者和正常兒童進行檢查同樣發現弱視眼和正常同側眼以及閉塞治療前后的之間的RNFLT沒有差異。另外Sahin 等[28]運用OCT對74例屈光參差性弱視患者和78名正常視力者的RNFLT進行測量分析，進一步證實弱視的存在并沒有導致RNFLT差異，即弱視過程可能對視網膜并沒有深刻的影響，這也對弱視的治療提供了參考意義。

4光學相干斷層掃描血管造影

光學相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography,OCTA)采用傳統的橫斷面掃面(B 掃描)結合冠狀面掃描(C掃描)的 En face模式獲取三維數據圖像,能直接觀察到眼部病變范圍、深度及新生血管長度、口徑大小、面積等變化[29]，且其快速的，可量化血流，非接觸性等特點在弱視的影像學研究中具有重要意義。

Cinar等[30]在應用OCTA技術評價弱視眼視網膜血管結構的研究中，發現弱視眼視網膜上象限的淺、深毛細血管叢密度明顯降低。雖然OCTA在弱視眼中沒有發現明顯的血管損傷，但局部的缺陷可能是其特有的，需要更多的研究來評估與弱視相關的血管損傷的特異性定位。OCTA對弱視的發病機制的研究上也有著重要臨床意義， Kaur等[31]對14例弱視患者進行了視網膜和絨毛膜的OCTA檢查，發現與正常眼相比，弱視眼的絨毛膜毛細血管密度較低，而絨毛膜毛細血管密度與視敏度呈正相關，從而推論出弱視的發病機制可能與視錐肌有關，視錐肌是光感受器血液供應的主要來源。Chen 等[22]對85例弱視兒童(5～12歲)和66名年齡匹配的對照者采用 OCTA檢測，比較弱視組和對照組的黃斑血管密度和視網膜厚度，結果發現弱視組的黃斑中心凹血管密度和黃斑血管密度均低于對照組，屈光參差性弱視患者視網膜淺層毛細血管叢與對照組相比差異最大(P≤0.005)，深層毛細血管叢與對照組相似，且黃斑血管密度在屈光參差性弱視時降低，而在其他弱視時降低程度較輕。

印度一項研究通過OCTA檢查比較了斜視性弱視患者的斜視眼與其者正常眼上、下、鼻和顳象限視網膜淺層毛細血管密度差別，發現斜視眼以視網膜中央凹為中心的4.5mm×4.5mm視網膜淺層毛細血管密度與正常眼相似[32]。另外，Cinar等[30]運用OCTA對37例等距性弱視眼患者和37例健康對照組患者進行比較，發現中央凹和中央凹區的淺層和深層毛細血管叢血管密度在兩組之間無顯著差異；在上象限中，弱視眼的淺表和深層毛細血管叢中央凹旁密度明顯較低；兩組之間的中央凹無血管區域無顯著差異。

5其他

除上述主要影像學技術用于弱視研究外，目前臨床應用較廣泛的腦磁圖(magnetoencephalography, MEG)、正電子發射型計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET)、單光子發射計算機斷層顯像(single photon emission computed tomography,SPECT)等影像學和電生理檢查手段也對弱視檢查、診斷及治療起到了極大的幫助。MEG是20世紀60年代后期發展起來的無創性研究腦磁場信號的圖像技術, 能對大腦活動進行真正的實時監測, 并能準確地描記電磁波產生的部位。應用MEG技術可以研究屈光參差性弱視兒童視皮層功能損害, 探索屈光參差性弱視發病的可能中樞機制[33]。PET是繼CT和MRI之后應用于臨床的一種新型的影像技術，由腦糖代謝和腦血流所成的PET圖像可以較好地評估弱視患者的中樞異常情況, 但運動處理中樞的功能異常需要取決于弱視的類型。SPECT是目前核醫學中先進的設備和顯像方式，利用注入人體內的單光子放射性核素 (如99mTc,123I等) 發出的γ射線在計算機輔助下重建影像, 構成斷層影像。通過SPECT檢測的實驗結果表明, 弱視眼發出的放射強度相對于正常眼睛要弱得多，說明弱視眼由刺激所引起的中樞反應明顯低于正常眼[34]。目前現有的影像學研究已經可以較為準確的定位弱視發生中樞損害的腦區定位，并且, 它們具有直觀、實時、無創等優點, 在視覺中樞的研究中有著廣闊的應用前景。

6總結

從以上各種方法的研究結果來看, 隨著影像學的發展，這些技術對于弱視患者中樞結構和功能變化的研究具有一定敏感性, 其應用是切實可行的，并且應用范圍逐漸廣泛。影像技術是研究人類弱視的有效工具，其直觀、客觀以及精確度較高等特點使得影像學技術在弱視的研究領域具有廣闊的應用前景，同時也為弱視患者的神經病理機制的研究提供了重要依據，為弱視的診斷和治療提供了參考意義，但現有的各類影像技術均具有各自的局限性，并且目前的技術還無法為弱視的發病機制提供較為精確的闡釋，目前逐漸精確的弱視中樞定位對弱視機制的進一步研究至關重要,對弱視進一步的矯正和治療方案也提供了更多的可行性參考。 在未來的研究中，可結合多種檢查方法、數據分析方法進行更深一步分析，在影像學和眼科神經科學工作者的不斷探索、共同的挑戰下，明確的弱視發病機制將逐漸清晰明朗。