研究人員闡明抗老年癡呆猴頭菇二萜生物合成網絡，構建“非天然”活性二萜工程菌

鳥巢烷型二萜化合物是一類具有獨特的5-6-7 三環骨架的物質，具有廣泛的生物活性，包括抗病毒、抗炎、腫瘤細胞毒活性等，其中最引人關注的是這類物質的神經營養作用。鳥巢烷型二萜在自然界中僅發現于少數幾個屬的大型真菌中，包括猴頭菌屬Hericium、鳥巢菌屬Cyathus、肉齒菌屬Sarcodon等。發現于猴頭菌中的erinacine A 被證明可以抑制ROS 介導的神經炎癥、激活神經生存的信號通路、促進神經生長因子的合成和神經細胞突觸的生長。鳥巢烷型二萜有望開發成為治療神經退行性疾病的新型藥物。然而鳥巢烷二萜的獲取阻礙了針對這類分子的深入成藥性評價，合成生物學的發展為其大規模制備提供了可能性。

中國科學院微生物研究所劉宏偉研究團隊長期致力于活性鳥巢烷二萜的發現，及其活性機制和生物合成研究，相關研究成果發表在Angew.Chem.Int.Ed.、J.Biol.Chem.、Eur.J.Med.Chem.、J.Antibio.、Food Chem等刊物。在揭示了鳥巢烷二萜生物合成基因簇及鳥巢烷二萜環化酶EriG 的功能的基礎上，實現了在釀酒酵母中重新構筑鳥巢烷二萜的生物合成途徑，完成了22 個不同結構鳥巢烷二萜的產生菌株構建，產率最高可達112.1 mg/L；以同源基因簇的對比分析為線索，發現并闡明了三個簇外相關基因（eriM、eriO 和eriP）的功能；揭示了由FAD 依賴的氧化酶EriM 催化形成烯丙醛的過程，烯丙醛的形成觸發串聯邁克爾加成-消除反應進而形成了具有顯著神經營養活性的分子erinacine A。隨后還原酶EriB 作用于自發反應中間體erinacine B 而形成還原產物erinacine C。

同時，基于糖基轉移酶EriJ、脫氫酶EriH 和FAD 依賴的氧化酶EriM 的底物雜泛性，設計構建了產生新結構“非天然”類似物的菌株。新結構物質也展現出對PC12 細胞的神經營養活性，這些新結構物質的發現也將為構效關系分析提供物質基礎，為新藥開發提供了先導分子。

上述研究成果已于2021年9月在藥學一區TOP 期刊Acta Pharmaceutica Sinica B 上發表，中國科學院微生物研究所真菌學國家重點實驗室博士生馬柯（現北京大學博士后）為該論文的第一作者，劉宏偉研究員為該論文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家科技部重點研發計劃課題等項目的經費支持。（原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.04.014 ）

（摘編自2021-10-11 中國科學院微生物研究所www.im.cas.cn/xwzx2018/kyjz/202110/t20211011_6220316.html）