兒童動靜脈畸形的病情評估與綜合治療進展

秦月琪，趙雪靈，李祿生，翟瑄，梁平

（重慶醫科大學附屬兒童醫院，重慶 400014）

0 引言

腦動靜脈畸形發生率約為15/100000，是導致兒童出血性卒中的主要原因。由于血管組織在發育分化過程中出現變異，病灶部位血管數量和結構產生異常[1]，其具體表現為動脈和靜脈之間缺乏正常毛細血管網的彎曲的、形態異常的血管通道，從而使來自供血動脈的高壓動脈血液直接分流到靜脈流出系統，并對正常腦血流產生影響。

目前考慮bAVMs的病因以遺傳性因素為主，這種罕見的局灶性疾病的遺傳原因尚不清楚。S.I.Nikolaev等學者在分析的大多數腦動靜脈畸形組織樣本中發現了激活KRAS突變，且認為這些畸形是KRAS誘導的腦內皮細胞MAPK-ERK信號通路激活的結果。散發性腦動靜脈畸形的潛在原因尚不清楚，但在罕見的遺傳綜合征中發現了類似的病變，如遺傳性出血性毛細血管擴張癥、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合征。該研究表明，遺傳因素可能是腦動靜脈畸形發展的基礎，但部分bAVMs也在沒有該疾病家族史的人身上以散發性病例的形式出現[2]。Linjian Wang等學者發現，作為已被確定為一個關鍵的亞單位m6A甲基轉移酶復合物，Wilms瘤相關蛋白(WTAP)在腦AVM病變中下調；缺乏WTAP可抑制體外內皮細胞血管生成。此外還提出WTAP通過修正m6A調節desplakin(DSP)表達，從而影響內皮細胞的血管生成，揭示了WTAP在血管生成中的關鍵作用，為腦動靜脈畸形的發病機制提供基礎[3]。

1 病情評估

1.1 臨床表現

顱內出血是AVM最常見的癥狀，此外常合并癲癇、神經功能進行性下降、頭痛等表現。病灶過大或過小、首發出血、深靜脈位置、單純深靜脈引流和合并動脈瘤是出血危險因素。年齡、顳部位置、皮質受累、病灶直徑大于3厘米均增加了癲癇發作的風險。

1.2 影像學檢查

兒童bAVM患者通過典型的臨床表現、影像學檢查可診斷。影像學的目的主要包括：診斷、治療計劃和隨訪對比。診斷AVM的參考標準常用DSA檢查，其可提供詳細和準確的血管構筑和血流動力學信息。或者當行CT、MR檢查發現或懷疑AVM時，如果考慮治療的話，可以行DSA以進一步確定病變的特征；DSA亦可顯示CTA/MRA不能識別的小病灶。此外，AVM合并顱內出血往往合并臨床癥狀，故需急診行影像學檢查評估顱內情況，此時頭部CT平掃作為首選檢查，不僅可以直觀反映顱內出血情況、指導診療方案，亦可以根據血腫位置、血腫形態等因素對出血原因進行鑒別診斷。

2 治療方法

2.1 手術治療

根據bAVM的畸形團最大徑、是否深靜脈引流和是否涉及功能區提出的Spetzler- Martin (I～V級)，目前廣泛應用于bAVM手術治療的并發癥及預后評估[4]。通常手術和非手術治療之間的界限是在低級動靜脈畸形和高級動靜脈畸形之間劃定的(通常以Spetzler-Martin Ⅲ級為界限)。對Ⅲ級動靜脈畸形患者結果的進一步分析后將其中中等大小、位于功能皮層的病例歸類到非手術組，而小尺寸、有深靜脈引流、位于功能皮層和中等大小、具有深靜脈引流的病例歸類在手術組。對于Spetzler-Martin Ⅳ級及V級的患兒，在治療方式選擇中仍待進展與突破[5]。在兒童中，這一分界線可能需要重新劃分：即使臨床癥狀出現明顯的神經功能缺陷或昏迷，對動靜脈畸形破裂的兒童進行積極治療依然是合理的。童年時期診斷的未破裂的動靜脈畸形在早期治療中受益更高，在成年期失去了年齡和神經可塑性的優勢，可能會降低治療收益。因此除非治療風險異常高，應對兒童時期診斷的破裂動靜脈畸形行積極治療。研究表明，未破裂bAVM患者的生活質量下降除了與病灶導致的神經功能障礙相關，還主要體現在對心理健康的不良影響[6]。

顯微外科AVM切除術的風險特征需要對兒科患者進行重新定義，根據S-M量表提供的AVM等級預測的手術風險高估了兒童的實際手術風險。與成人相比，進行顯微手術切除的兒童預后更好：一種解釋可能是兒童動靜脈畸形與成人動靜脈畸形的不同，例如大腦中更適宜的位置(即更容易接近，沒有神經缺損的危險)、更有利的AVM解剖、更低的SM等級、兒科患者在就診時可能有較低的破裂率或較好的神經狀況；另一種解釋可能是兒童使用的技術或治療方式組合與成人使用的不同。最后，神經可塑性經常被用來解釋兒童患者更好的預后[7]。

分期治療有時是必要的，如在為巨大的、高流量的、高級別的及出血風險高的AVM患兒制定治療方案時需考慮。在特定的解剖環境中，一些動靜脈畸形進行分期手術可能會最大限度地減少與腦血流動力學驟然變化相關的風險[8]。在仔細篩選后符合條件的患兒中，可以嘗試對大型和復雜的動靜脈畸形進行分期手術切除，以取得更好的治療效果。除了與AVM切除術相關的手術風險外，即使成功行畸形血管團切除術，治療后腦血流動力學的顯著變化可能導致術后出血相關并發癥。這種所謂再灌注出血的風險與大型、高流量動靜脈畸形尤其相關，這是由于病灶周圍組織從慢性血流灌注不足到AVM切除術后灌注壓力正常化的突然轉變。動靜脈畸形的分階段治療可能減輕再灌注出血的風險，因為隨著AVM病灶以分次、逐步的方式被清除，病灶周圍腦組織的灌注壓力也緩慢、逐漸地趨于正常。

2.2 血管內治療

另一治療手段是血管內治療，其目標為實現畸形血管團病灶的完整閉塞，為避免復發應盡量閉塞所有病變動脈。常規選擇經動脈入路實現動脈栓塞；在供血動脈長且迂曲、經動脈入路超選困難、體積較小且單一引流靜脈的畸形團栓塞治療中可考慮經靜脈入路，但該方式尚未大規模應用，其長期有效性及安全性有待繼續研究。此外，近年來新興的靶向栓塞是針對畸形團內及其周圍動脈的栓塞治療[9]。

2.3 立體定向放療

主要包括伽瑪刀、線性粒子加速器、質子束放療，通常適用于最大直徑＜3cm、或腦深部和功能區的bAVMs。放療的優點是較小侵襲性、較小手術風險；但通過單純放療實現畸形血管團消除需要2～3年，且治療期間病灶仍有出血風險，而放射誘導后的組織壞死、水腫形成會持續進展。伽瑪刀作為相對安全的治療方式，可有效降低了破裂bAVM患者的出血風險，但可能增加未破裂動靜脈畸形患者的出血風險[10]。由于帶電粒子的物理特性，理論上在放射治療中使用帶電粒子的治療效果優于基于光子的放射治療[11]。質子的靶向性比x光更精確，因此病灶周圍的組織接受的輻射要少兩到三倍，因此降低了引起繼發性腫瘤或損害白細胞和免疫系統的機會[12]。此外，質子束可將輻射劑量精確描繪到靶向病變上的窄“鉛筆”光束減少患者治療中體位變動的需要；快速成像方法可以檢測患者位置的微小變化，從而可以移動光束。盡管質子療法的使用正在增加，但接受治療的患者人數和可能從中受益的人數之間的差距仍然很大。主要原因是成本及可用性成為該治療方法推廣的主要障礙；其聚焦能力有待繼續改進，從而降低輻射的過度蔓延；質子治療的高成本意味著大多數國家和保險公司限制其使用；所需專業人員短缺[13]。

2.4 綜合治療

Ponce和spetzler提出針對不同分級bAVMs簡化的綜合治療方案：即Ⅰ和Ⅱ級選擇開顱手術切除；Ⅲ級則采取聯合治療模式；Ⅳ和Ⅴ級行臨床觀察[14]。另一研究認為, 對于低級別AVM患兒, 應當采取積極治療以減少再出血并改善預后：以癲癇、頭痛為主要表現的未破裂AVM患兒在接受手術切除后癥狀可得到明顯改善；對于出血量少的AVM患兒，多數先行保守治療，待病情穩定后再行血管造影；部分患兒行開顱切除畸形血管團或伽瑪刀手術，取得較好療效。對于出血嚴重患兒, 應及時行血腫清除術，同時盡可能的切除畸形血管團可取得較好療效。但對于兒童高級別(Ⅳ～Ⅴ級)AVM, 最佳的治療方案仍不確切，因為這種AVM體積較大，通常位置深在或累及重要功能區，手術非常困難，同時通過放療使其完全閉塞的可能性也降低，因此行任何治療引起并發癥的風險都很高；某些治療方式甚至會導致這種AVM更加惡化。對于它的綜合治療也存在治愈率低、并發癥高發的問題。因此，對于復雜的高級別AVM是否有必要治療、如何治療尚存爭議[15]。

3 轉歸

研究表明，在手術治療之后，積極預防病灶再出血、防治癲癇、注重早期神經功能恢復可以有效改善出血性bAVM的預后[16]。在最初出現AVM破裂的兒童中，已治愈的腦動靜脈畸形仍有較高復發率[17]，所以需要規律的影像學隨訪監測畸形血管是否再次破裂。兒童患者中治療后血管造影顯示閉塞后的腦動靜脈畸形復發較少見。AVM病灶的形成是一個動態的過程，與多個誘導因素有關。與成人相比，兒童AVM復發率較高可能與該患兒群體特征性的內在因素有關，如腦血管生長的潛力大、血管內皮生長因子的表達等，均可能會影響新的動靜脈畸形的發生。Sonstei等人研究表明血管內皮生長因子在復發性兒童動靜脈畸形中有高表達率。Nikolaev等人通過分析 AVMs組織樣本后發現，研究對象中體細胞激活Kirsten RAt肉瘤基因突變和細胞外信號調節激酶活性增加。Pellettieri等人提出了AVM復發的隱隔室理論：與AVM相關聯的血管最初由于內部“盜血現象”而未被填充到AVM病灶，在病灶切除后可能因血供分布被募集，從而逐漸形成新生AVM病灶；這些成熟的血管可能位于病灶內、病灶附近或遠離病灶。某些形態學因素也與AVM復發有關。

一篇回顧性研究證明了血清Hcy水平可以作為預測bAVMs患者短期神經預后的客觀生物標志物。較低的血清Hcy水平成為預后不良的高危因素，且較低的血清Hcy水平與院內不良結局密切相關。此外，該研究指出Hcy水平與入院時的癥狀性癲癇發作概率呈正相關。另一個與預后不良相關的獨立突出預測因子是較高的血糖水平。然而該結論受限于患者的年齡，未設置單獨的兒童組進行結果分析，有待進一步探索研究[18]。

4 展望

目前對于兒童腦動靜脈畸形的病情評估、分級治療標準、綜合治療方式、預后預測均有了一定研究基礎。對于高級別bAVMs患兒治療方式的選擇，需根據臨床表現、影像學征象等全面評估風險及治療收益后制定個體化治療方案。部分研究提出血清Hcy水平及血糖水平是預后不良的高危因素，考慮到上述兩項血清學檢驗對于bAVMs患兒為非常規檢查項目，需進一步針對兒童患者這一特定人群采取預后相關研究，通過更多的單中心病例研究為結論提供支持。