阻塞性睡眠呼吸暫停的研究現狀與進展

馬麗爽(綜述)，劉春艷(審校)

(河北醫科大學口腔醫學院·口腔醫院正畸科，河北省口腔醫學重點實驗室，河北省口腔疾病臨床醫學研究中心，河北 石家莊 050017)

流行病學調查顯示，阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)發病率從20世紀80年代初的0.7%～3.3%[1]上升至9%～38%[2]。其可引起機體多臟器的損傷，對身體健康和生活質量產生嚴重影響，因此正逐步引起人們的強烈關注，了解OSA的研究現狀與進展對于治療OSA疾病具有重要意義。

1 OSA概述

OSA的診斷是以多導睡眠監測儀(polysomnography,PSG)的結果為依據的。指每小時呼吸暫停加低通氣的次數即呼吸暫停低通氣指數AHI(apnea-hypopnea index，AHI)>5，或整晚7 h睡眠呼吸暫停加低通氣的次數≥30次。其中呼吸暫停指：睡眠過程中口鼻呼吸氣流下降到基礎水平的10%以下的時間≥10 s。低通氣指：睡眠期間呼吸氣流強度(幅度)降低基礎水平的30%以上，并持續時間>10 s且伴有血氧飽和度(oxygen saturation,SaO2)較基礎水平下降3%以上。OSA的嚴重程度可根據AHI值分為輕、中、重度，5≤AHI<20次/h為輕度；20≤AHI<40次/h為中度；AHI≥40次/h為重度。AHI<5次/h被認為是正常。患者主要的臨床表現為：呼吸睡眠過程中出現上氣道的反復塌陷及阻塞，引起通氣降低甚至停止，同時伴隨低氧血癥或合并高碳酸血癥的癥狀。

2 臨床表現

患病人數男性高于女性，普通人群男女患病比例約2∶1，且隨著年齡增長，發病率呈上升趨勢[1]?；颊甙兹找话惚憩F為：晨起頭痛、嗜睡、易疲勞、記憶力減退、注意力不集中、頭暈等等。夜間癥狀除打鼾且鼾聲高亢、不勻稱最為典型外，患者還有入睡困難、睡眠程度淺、容易覺醒、呼吸暫停、憋醒后大汗淋漓、胸悶等表現。老年患者還可表現為抑郁、癡呆加重、視力減弱、夜晚遺尿加重等癥狀。兒童可表現為學習成績下降、智力身體發育滯后、多動癥、心理行為異常、認知障礙，嚴重者面部特征有別于正常兒童，表現為開唇露齒、腭蓋高弓、牙列不齊、上牙弓狹窄[3]等腺樣體面容特征。

3 診斷手段

OSA雖然作為一種普遍的睡眠障礙疾病，但一直缺乏充分的診斷和治療，臨床醫生一般除根據STOP-Bang問卷、柏林問卷(Berlin questionnaire，BQ)、埃普沃思嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)或NoSAS得分等進行阻塞性睡眠呼吸暫停的初步診斷外[4-5],尚需要可靠的設備及明確的指標判斷患者是否患有OSA及病情嚴重程度，以便日后指導治療。隨著遠程醫療及5G時代的發展[6]，如何用簡易、舒適、準確的方式進行OSA的診斷、治療、監測，成為人們越來越關注的醫學發展方向。

3.1監測設備 目前睡眠監測的設備主要包括：PSG及便攜式呼吸監測設備(portable monitoring device，PMD)。

PSG具有監測數據全面、精確、可進行睡眠分期、能區分中樞型呼吸暫停和阻塞性呼吸暫停等優點，并可用于診斷合并有已知或可疑中風病史、神經肌肉或肺功能紊亂伴換氣不足、充血性心力衰竭或正在服用阿片類藥物的患者等優點，是目前被人們公認的成人OSA診斷金標準。但此設備診斷亦有其局限性，除具有操作復雜、價格昂貴、攜帶不便、兒童不適用、需要在專業人士的看護下使用等特點外，有時會發生評估不準確。多項研究顯示患者在醫生及護士監管下使用此設備時，容易帶來較大的心理、生理負荷，因此部分輕中度的患者未得到診斷。之后研究證明PSG對OSA患者評估不準確的原因還包括PSG的首夜效應、夜間固有變異性、使用的特定監測渠道不同等。

PMD因診斷準確、操作方便、費用低廉而越來越受到人們的歡迎，且PMD改良速度較快，準確度在逐步提升，設計也越來越人性化，因此，患者戴用舒適，體驗感較好，例如Watch-PAT為通過腕式小型設備進行OSA的診斷[7]。此設備方便采集更多數據，上傳的迅速化可以使醫生隨時監測病人睡眠狀況，大大提高了診斷準確率。但PMD缺點為由于不能記錄總睡眠時間導致測量出的AHI值偏低，因此2017年美國睡眠醫學會(American Academy of Sleep Medicine，AASM)指南明確推薦可使用技術達標的PMD診斷無并發癥的疑似中-重度成年OSA患者[8]。PMD的使用有利于OSA的家庭診斷及護理，同時有效緩解了醫療資源緊缺的壓力[9]。

3.2篩選指標 人們一直在探索更好、更簡單、更直接的指標用于篩選、診斷OSA，并進行OSA嚴重程度的分級。大部分研究顯示AHI被認為是評價OSA嚴重程度的主要指標[10]，而最低氧飽和度(lowest oxygen saturation,LSaO2)、血氧飽和度指數(oxygen desaturation index，ODI)等被認為是次要指標。然而AHI并不能提供有關呼吸暫停深度和長度的信息，且一部分研究認為AHI與患者嗜睡狀況并不相關。事實證明，ODI可以用來篩查OSA，且ODI更容易通過小型設備獲取，操作簡單。近幾年越來越多的研究用來比較ODI和AHI在診斷OSA方面的相關性，以試圖得出ODI診斷OSA的準確性并確定ODI準確診斷OSA的閾值[11]。

Torre-Bouscoulet等[12],Temirbekov等[13]和Rashid等[14]證實AHI和ODI之間呈明顯正相關性。2017年Andrés-Blanco等[15]一系列試驗后提出使用ODI作為確診OSA指標時需注意以下三點：第一，不適用于呼吸系統疾病或引起高碳酸血癥的疾病；第二，ODI本身不能說明低氧血癥的來源；第三，貧血、低血壓、周圍血管疾病、肥胖、慢性阻塞性肺病和睡眠中頻繁運動等因素會導致ODI值的不準確，這些情況的排除有利于提高ODI用于OSA診斷的準確性。因此，ODI的使用有利于在特定人群中快速篩查OSA患者。

當然，尋求其他與OSA相關的指標，并探討這些指標之間的相關性及對OSA診斷的意義仍需進一步研究。例如Temirbekov等[13]提出AHI與ESS得分、ODI呈顯著正相關(P<0.05)。Otero等[10]的研究結果則表明與AHI相比，AHDI即患者呼吸暫停睡眠時間的百分比+患者低呼吸睡眠時間的百分比+患者在缺氧狀態下的睡眠時間百分比是一個更好的指標來鑒別OSA患者。與此同時，與OSA有關的生物標記物的研究也逐漸引起學者們的重視。

4 OSA致病機制及對機體的影響

間歇性低氧、高碳酸血癥、睡眠片段化、胸腔壓力變大是OSA并發癥的幾個主要機制。其導致的代謝及內分泌、心血管、生殖、神經認知、腫瘤、泌尿、血液等全身各系統的損傷已在實驗和臨床層面得到廣泛研究和證實。

OSA引發的交感神經活動增加、氧化應激、全身炎癥反應、HPA軸活化、循環脂肪因子改變等可能會導致代謝功能障礙[16]。其中高密度脂蛋白膽固醇水平較正常水平降低，而低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、總膽固醇較正常水平升高，從而可能會引發體內脂質紊亂。20世紀90年代，人們開始研究OSA與葡萄糖代謝之間的關系[16]，在一項長達20年的縱向研究中，中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停的存在與糖尿病發作風險的增加有關[17]。睡眠障礙導致的β細胞功能障礙、胰島素抵抗直接導致了糖尿病的發生[18-19]。

反復阻塞性呼吸事件，通過重復機械性心房擴張、心房壁牽張、血紅蛋白去飽和以及再飽和的頻繁發作引起心臟結構重塑及電導改變，繼發性引起原發性高血壓、肺源性心臟病等一系列疾病。強有力的證據表明OSA的存在和嚴重程度與心血管疾病的危險因素、心血管事件的發生和心血管疾病存在關聯。OSA在冠心病患者中的發生率可高達69%，且研究表明OSA會降低藥物治療或手術治療心血管疾病的療效。Khalyfa等[20]研究闡明：OSA患者的皮下血管組織存在內皮功能缺陷，進而會導致心血管疾病的發生。之后有研究發現，OSA患者循環中的外泌體可啟動和加劇內皮細胞衰老，從而影響心血管系統穩態。近幾年，青年人夜間不明原因猝死的報道有所增加，而OSA作為心源性猝死的原因之一應該引起足夠的重視[21]。

另外，研究表明OSA與不孕問題相關，間歇性缺氧可能是睡眠-生育關系的一個重要因素。2014年Torres等[22]應用OSA小鼠模型，通過對小鼠進行交配試驗，評估懷孕的雌性和胎兒的數量確定雄性小鼠的生育能力，安樂死后評估睪丸組織氧化應激反應并采用精子綜合分析系統測定精子活力。結果顯示：間歇性缺氧顯著增加了睪丸組織的氧化應激反應，導致精子運動能力明顯下降，因此間歇性缺氧組懷孕比例和胎兒數明顯低于正常氧對照組。這些結果表明，OSA引起的間歇性缺氧可導致男性患者精液質量和生育能力的下降。但Du等[23]在中國浙江進行的一橫斷面研究試圖探索OSA對生殖激素(促卵泡激素、黃體生成素、雌激素、睪酮和催乳素)的變化，結果并沒有發現睡眠質量影響生殖激素的證據，因此，與這方面有關的研究還有待于進一步進行。

5 OSA治療方法

治療方法需與疾病病因相對應，目前OSA的病因還不明確，其中肥胖、吸煙、嗜酒、不良的生活習慣、顱面異常、服用肌肉松弛類或抑制呼吸類藥物等均是OSA的高危影響因素，因此出現了多種與之對應的治療方式。

持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)和下頜前伸裝置(mandibular advancement device，MAD)是研究最充分且療效已被證實的治療方法，因此是OSA患者的常用推薦治療方案。目前治療輕、中、重度OSA患者的金標準為CPAP[24]，其治療原理為通過向患者的鼻或者口腔插入一個氣動支架，打開并穩定上呼吸道，防止睡眠期間上氣道周期性塌陷。CACP治療OSA療效較好，可顯著降低AHI，但舒適度較差，75%的患者依從性(每晚使用超過4 h且超過70%的夜晚)較低。AASM的臨床指南建議：輕中度OSA患者以及不能忍受CPAP療法的患者推薦用MAD治療。MAD因戴用舒適、療效高而被更多人接受，MAD在治療輕度OSA患者中成功率高達70%以上[25]，且盧海燕等[26]進行的一項研究證實MAD能有效治療中重度OSA患者。且目前已經有矯治器治療OSA的動物模型[27-28]，該模型可用于矯治器治療OSA的基礎研究。

此外，由于各種上呼吸道解剖異常導致結構負荷增加是OSA的重要致病因素，因此通過手術治療改善患者的氣道阻塞程度，提高通氣換氣能力是治療OSA的方法之一。常見的術式有鼻腔擴容術、正頜外科及牽張成骨技術、舌外科、懸雍垂腭咽成形術、環甲膜切開術。扁桃體、腺樣體肥大是兒童OSA發生的主要病因，因此扁桃體、腺樣體切除術是治療兒童OSA的主要手段。但手術治療的缺點為：治療周期長、創傷較大、存在并發癥且治療費用高等，因此要求醫生在嚴格掌握手術適應證的情況下進行。

除上述治療OSA的手段外，藥物治療以及電刺激治療、針灸治療等也有一定效果。然而飲食、體育活動、減肥等生活方式的干預治療OSA的成本更低，不良后果更少，尤其對于肥胖患者是OSA可行的治療方案，是以上各種手段的良好補充。運動訓練可以有效降低AHI，并可有效改善日間嗜睡癥狀[29]。有研究顯示飲食和運動相結合的方式與單獨運動對OSA進行干預相比，前者能更顯著降低AHI。減肥方法治療OSA亦有顯著效果，據報道體重減輕10 kg以上可治愈50%以上輕度肥胖OSA患者，并改善心臟代謝[30]。多種療法的治療機制及療效的比較仍存在一定的爭議，雖然這些干預措施很難使睡眠期間的呼吸達到正常。然而，OSA各項功能指標的改變有利于降低OSA的嚴重程度，進而減輕對機體的影響。

綜上所述，OSA作為一種全球的普遍存在的發病率較高的睡眠呼吸障礙性疾病，在大部分患者未得到及時診治的情況下，會給全球醫療衛生事業帶來沉重的負擔。因此應提高公眾對OSA疾病的關注，做到早期預防、早期診斷和早期治療。醫療工作者在加強對OSA發病機制、診斷和治療進行研究的同時，應該結合遠程醫療及5G時代的發展，使OSA的診治更加準確、快速、便捷、舒適。