腸源性短鏈脂肪酸對2型糖尿病的影響

高珊，劉曉燕

1.承德醫學院，河北承德 067000；2.承德醫學院附屬醫院內分泌科，河北承德 067000

人體腸道內擁有數量龐大、種類繁多的微生物群落，在健康狀態下作為一種代謝器官與人體和諧共生。SCFAs（Short chain fatty acids，SCFAs）是腸道細菌通過對腸內未被吸收利用的非淀粉多糖、抗性淀粉和低聚糖等發酵而形成的代謝產物，對人體有重要作用。SCFAs可以參與體內的多種生理活動，在促進腸道屏障功能完整性、抑制腸道有害細菌生長、促進白色脂肪褐變以及參與食欲調節等方面均發揮著重要作用。

糖尿病是由于機體血糖自平衡失調而表現出高血糖癥狀的慢性疾病，現有觀點提出，糖尿病患者存在全身的慢性低水平炎癥狀態。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是當今世界上發展最快的代謝性疾病之一，通常伴隨著肥胖、血脂異常等代謝綜合征表現。T2DM是基因和環境因素相互復雜作用的結果，但關于影響其發生發展的具體因素尚無明確定論，許多試驗結果表明，腸道菌群及其代謝產物能夠參與T2DM的發生及發展。本文將從多方面探討腸源性SCFAs對T2DM發展的影響。

1 SCFAs

SCFAs是一種包含一到六個碳原子的有機脂肪酸，主要產生于人體的結腸和盲腸中，其中以乙酸、丙酸和丁酸為主，三者的產生比例約為3∶1∶1。大多數SCFAs在結腸細胞中直接進行代謝，其余部分吸收進入肝門循環，為肝臟、腎臟、肌肉和心臟提供能量。乙酸鹽被結腸上皮細胞吸收后轉化為乙酰輔酶A，進入三羧酸循環產生ATP、膽固醇和脂肪。丙酸鹽作為腸內糖異生的底物能夠通過腸—腦神經通路激活基因表達，增加胰島素敏感性和葡萄糖耐量。在結腸細胞中，大多數丁酸鹽在線粒體中進行β-氧化生成乙酰輔酶A，而后經過三羧酸循環并產生能量。

2 SCFAs與T2DM

健康成年人腸道內具有穩定的腸道菌群種類和數量，但易受疾病、遺傳、飲食及抗生素等多種因素的影響，不同個體之間的腸道細菌的種類及數量會發生不同變化。SCFAs水平與肥胖和糖尿病密切相關，腸道菌群明顯影響著T2DM的發展。SCFAs被認為可以改善宿主的血糖情況，其在腸道內的合成不足與糖尿病的病理生理學有關。一項納入784名T2DM患者的腸道菌群研究發現，產丁酸細菌明顯減少［1］。先前的研究表明，益生菌能夠促進SCFAs的生成，降低腸道內大腸桿菌等有害菌群的水平［2］。高膳食纖維飲食使SCFAs產生菌的多樣性增加，SCFAs的種類增多，同時提高體內SCFAs水平，與宿主之間形成穩定的動態平衡，有助于疾病的管理［3］。

2.1 SCFAs促進腸道屏障功能完整性

SCFAs對腸道屏障功能完整性的促進作用在延緩T2DM的進展中至關重要。T2DM患者由于腸道菌群紊亂，導致產生脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）的革蘭氏陰性菌數量增多。由大腸桿菌等產生的脂多糖能夠從腸腔滲透入血液，進而誘發胰腺、肝臟和腎臟等器官的炎癥［4-5］。正常情況下，腸道屏障可以防止病原微生物從腸腔轉移到血液中，而腸道菌群失調影響屏障功能完整性，引起腸漏，誘發全身的慢性低水平炎癥狀態，加速糖尿病患者病情的發展。外源性補充益生菌制劑產生的大量SCFAs能夠通過改變結腸內的pH值抑制有害細菌的定植和生長，減少有毒物質和炎癥的產生，穩定了結腸的腸內環境。此外，SCFAs通過促進腸黏蛋白的合成和腸上皮細胞黏液的分泌，抑制促炎因子的分泌并增加抗炎因子白介素10（Interleukin 10，IL-10）的產生，激活Treg細胞的活性，有助于保持黏膜完整性［6-7］。最近一項動物試驗中，Wang等［8］通過對糖尿病小鼠補充14種復合益生菌，發現益生菌可以通過增加SCFAs水平、上調Claudin-1和mucin-2的表達及下調LPS水平來改善腸道黏膜屏障。通過保持腸道上皮屏障功能的完整性來改善糖尿病患者的腸漏和體內的炎癥狀態，從而有可能改善炎癥誘導的胰島素抵抗。

2.2 SCFAs抑制機體炎癥反應

慢性低水平炎癥對T2DM及其并發癥的發展具有顯著影響。T2DM患者腸道益生菌和有害菌比例失調引起LPS水平升高，同時腸道黏膜屏障功能受到破壞，觸發體內慢性低水平炎癥狀態。T2DM患者體內腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）、IL-1β、和干擾素-γ（(Interferon，IFN-γ）水平升高，誘導β細胞凋亡，抑制胰島素分泌［9］。丁酸能夠作為組蛋白去乙酰化酶抑制劑調節細胞因子的表達而在機體內發揮抗炎作用，減少大鼠體內LPS誘導的巨噬細胞趨化作用［10］。此外，丁酸鹽還能夠不同程度地降低細胞間黏附分子-1（Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（vessels cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達，從而抑制單核細胞與血管內皮細胞黏附［11］。綜上，SCFAs可以通過抑制趨化作用和細胞黏附減少炎癥細胞在外周組織的浸潤，但T2DM患者腸道內均有不同程度的SCFAs產生菌減少，使其對抑制全身慢性低水平炎癥的作用效力降低。

2.3 SCFAs抑制腸道有害菌生長

人體結腸內以專性厭氧菌為優勢菌群，能夠將不可消化的膳食纖維發酵為SCFAs，發揮抵御病原微生物的作用。丁酸鹽在參與結腸上皮細胞線粒體β-氧化過程中需要消耗氧氣，使結腸表面保持缺氧狀態，限制氧氣擴散到腸腔［11］。腸腔內的兼性厭氧菌無論處于有氧還是無氧環境中均能生長，但以有氧環境生長較好，腸道內大多數T2DM致病菌都屬于此類。促使產生SCFAs的專性厭氧菌成為腸道內的優勢菌群，提高體內SCFAs水平。上述的良性循環有助于維持腸腔內的穩定性，抑制大腸桿菌、腸球菌屬等在T2DM患者腸道內數量增多的兼性厭氧菌的生長。此外，Sorbara等［12］研究發現，SCFAs酸化近端結腸，觸發其介導的細胞內酸化，抑制大腸桿菌、奇異變形桿菌等多種有害菌的生長。經最新研究證實，通過在動態胃腸道模擬器中發酵果膠，可以刺激多種益生菌的生長并提高SCFAs水平［13］。

2.4 SCFAs促進白色脂肪褐變

白色脂肪組織為人體儲存能量，具有一定的可塑性。當外界溫度改變或人體進行運動時，白色脂肪組織發生褐變，成為具有更高產熱率和能量消耗能力的褐色脂肪組織。因此，促進白色脂肪組織褐變有望成為治療的肥胖靶點之一。瘦素水平與人體脂肪重量成正相關，由于其在體內具有抑制脂肪細胞合成的功能，對人體能量平衡和體重起調節作用。瘦素作用于下丘腦中的相應受體后，交感神經系統受到刺激促進去甲腎上腺素的分泌，去甲腎上腺素作用于白色脂肪上的β3腎上腺素受體（β3-ARs）并發出信號，促進白色脂肪發生褐變［14］。SCFAs與白色脂肪組織上的游離脂肪酸受體2（FFAR2）結合能增加瘦素的分泌，維持人體能量和體重的穩定狀態［15］。Essam等［16］通過動物試驗證實，使用乳酸桿菌SBT2055喂養肥胖小鼠4周后，可以使小鼠血漿瘦素水平明顯下降，同時能降低小鼠體內脂肪重量。此外，Gao等［17］對肥胖小鼠予以富含丁酸鹽的高脂飲食喂養，小鼠體內的褐色脂肪組織增多，這可能與丁酸鹽促進能量消耗和誘導骨骼肌線粒體功能有關。通過提高腸道內SCFAs水平，將有可能促進白色脂肪褐變抑制肥胖的發生，進而降低糖尿病的患病幾率。

2.5 SCFAs參與食欲調節

SCFAs可以通過結合FFAR2和FFAR3分別增加脂肪細胞和胰腺細胞中瘦素和胰島素的分泌，還可以促進結腸L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1（Glucagon like Peptide-1，GLP1）和肽YY（Peptide YY，PYY）。下丘腦中有促進食欲的刺鼠肽基因相關神經元（AgRP），以及抑制食欲的阿黑皮素原神經元（POMC）。GLP-1和PYY作為外周信號刺激下丘腦中的神經元，使POMC釋放促黑激素抑制食欲減少能量的攝入［18］。而能量攝入過多和消耗減少是造成肥胖和T2DM發生的一個重要原因，通過減少攝食可以有效避免體內的能量堆積。乙酸和丙酸都可以影響宿主食欲中樞，調節攝食行為［19］。Elaine等［20］研究人員為模擬內源性產生乙酸途徑，對小鼠進行乙酸跟蹤劑的外周靜脈注射和灌腸，利用PTET-CT技術發現，大量乙酸被肝臟和心臟吸收以及少量通過血腦屏障并被大腦吸收，研究表明乙酸激活下丘腦神經元來抑制食欲。一項以60名肥胖成年人為對象的隨機對照研究發現，服用10 g可以產生SCFAs的菊粉丙酸鹽可以顯著刺激結腸L細胞中GLP-1和PYY的分泌［21］。丙酸鹽通過酯鍵與菊粉結合，當酯鍵被細菌發酵破壞后，丙酸鹽可以直接輸送到結腸。研究人員發現，服用菊粉丙酸鹽后可立即影響攝食行為，減少用餐時熱量的攝入并明顯改善餐后GLP-1和PYY水平，此外，還證明了補充菊粉丙酸鹽24周后可以明顯降低體重［9］。由于SCFAs具有多種分類，可能會通過多種不同的方式調節食欲影響攝食行為，避免肥胖和T2DM的發生，但其具體的作用機制有待進一步研究明確。

3 總結

人們越來越關注宿主與腸道菌群之間的復雜雙向關系，特別是在T2DM等非傳染性疾病發生和發展中的作用。人體內的SCFAs可以通過外源性食物獲取，或是通過腸道菌群對不可消化膳食纖維的發酵產生，但由于腸道菌群比例失衡致使體內產生SCFAs的有益菌數量減少。今后有望對T2DM患者進行個性化飲食干預，通過補充益生菌或益生元制劑來調節腸道菌群紊亂及改善體內代謝。但是，目前尚缺乏人體SCFAs數量統計數據和腸內SCFAs實時測量工具，有待進一步研究與開發，使提高體內SCFAs水平成為T2DM的有效預防和治療手段。