替諾福韋與恩替卡韋治療干擾素效果不佳的乙肝病毒陽性慢性肝炎的效果對比

湯茂剛，湯景山

徐州醫科大學附屬沭陽醫院感染科，江蘇沭陽 223600

乙肝病毒（HBV）感染是引起肝癌、肝硬化、慢性肝炎的一個主要因素。據流行病學調查，全世界約有3.5億攜帶HBV者，我國每年約30萬慢性HBV感染者死于乙肝肝硬化、肝癌等肝臟疾病［1］。目前臨床治療慢性肝炎的抗病毒藥物為干擾素和核苷/核苷酸類似物（NA），HBV對干擾素產生耐藥后治療效果不佳。而替諾福韋、恩替卡韋作為臨床慢性乙肝抗病毒一線藥物，皆具有抗病毒作用快速、強效，病毒耐藥率低的特點［2-3］。本研究對兩種藥物治療干擾素效果不佳的HBV陽性慢性肝炎效果進行探討，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取徐州醫科大學附屬沭陽醫院于2016年1月—2020年1月收治的100例干擾素效果不佳的HBV陽性慢性肝炎患者，按隨機數字表法分為替諾福韋組和恩替卡韋組，每組各50例。替諾福韋組男26例，女24例，年齡28～66歲，平均年齡（49.2±7.4）歲。恩替卡韋組：男27例，女23例，年齡26～67歲，平均年齡（49.1±7.6）歲。納入標準：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》［4］中慢性乙型肝炎診斷標準。（2）對干擾素耐藥。（3）年齡20～70歲。（4）簽署研究知情同意書。排除標準：（1）肝細胞癌、自身免疫性肝炎。（2）患嚴重原發性疾病。（3）丙型肝炎病毒感染。（4）精神疾病或認知障礙。（5）臨床資料缺失。（6）中途退出。兩組患者基礎資料具有可比性。

1.2 治療方法

兩組HBV陽性慢性肝炎患者均在干擾素（Peg-IFNα-2a）治療效果不佳后使用替諾福韋或者恩替卡韋治療。替諾福韋組：給予患者替諾福韋脂片（葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字H20153090，規格300 mg/片）口服，300 mg/次，1次/d。恩替卡韋組：給予患者恩替卡韋膠囊（福建廣生堂藥業股份有限公司，國藥準字H20110172，規格0.5 mg/粒）口服，0.5 mg/次，1次/d，兩組患者均治療24周。

1.3 觀察指標

兩組患者治療24周的療效對比，根據療效評價標準［5］分為顯效（肝功能正常，纖維化指標、臨床癥狀明顯好轉）、有效（肝功能得到改善，纖維化指標、臨床癥狀好轉）、無效（患者癥狀、體征無明顯改善甚至加重）。兩組患者治療24周后，采用化學發光免疫分析儀檢測乙肝病毒e抗原（HBeAg）、e抗體（抗-HBe）水平。陰性：HBeAg0～1 lgs/co。陽性：抗-HBe＞1 lgs/co。血清學轉換：HBeAg陰性伴抗-HBe陽性。采用聚合酶鏈式反應（PCR）檢測儀檢測HBV DNA水平。陰性為HBV DNA＜500拷貝/ml。使用全自動生化分析儀檢測總膽紅素（TRil）、丙氨酸基轉移酶（ALT）、天冬氨酸轉移酶（AST），比較兩組患者治療前、治療24周IV型膠原（CIV）、III型前膠原（PCIII）、層粘連蛋白（LN）、透明質酸酶（HA），觀察肝功能改善情況。比較兩組患者治療前、治療24周肝纖維化指標變化。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行統計分析，肝功能指標、肝纖維化指標等計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，療效等計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效對比

替諾福韋組總有效率為98.0%，恩替卡韋組總有效率為96.0%，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者療效對比

2.2 兩組患者治療24周后HBeAg轉陰率差、HBV DNA轉陰率及HBeAg血清轉換率比較

治療24周后，兩組患者HBV DNA轉陰率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），恩替卡韋組HBeAg轉陰率、HBeAg血清轉換率低于替諾福韋組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療24周后HBeAg轉陰率、HBV DNA轉陰率及HBeAg血清轉換率比較例（%）

2.3 兩組患者治療前、治療24周肝功能改善情況對比

兩組患者治療前肝功能指標具有可比性，治療24周兩組ALT、AST、TRil均降低，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前、治療24周肝功能指標對比（±s）

表3 兩組患者治療前、治療24周肝功能指標對比（±s）

組別替諾福韋組（n=50）恩替卡韋組（n=50）tP ALT（U/L）治療前220.7±61.5 221.4±59.1 0.058 0.954治療24周66.5±31.6 71.2±30.8 0.753 0.453 AST（U/L）治療前203.1±24.8 207.3±48.0 0.55 0.584治療24周41.9±20.6 43.1±19.5 0.299 0.765 TRil（μmol/L）治療前135.1±7.8 136.0±7.6 0.584 0.56治療24周17.8±7.2 19.4±6.9 1.134 0.259

2.4 兩組患者治療前、治療24周肝纖維化指標變化比較

兩組患者治療前肝纖維化指標，差異無統計學意義（P＞0.05），治療24周兩組肝纖維化指標均降低，恩替卡韋組肝纖維化指標高于替諾福韋組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前、治療24周肝纖維化指標變化比較（±s）μg/L

表4 兩組患者治療前、治療24周肝纖維化指標變化比較（±s）μg/L

注：與治療前比較，a表示P＜0.05；治療24周與恩替卡韋組比較，b表示P＜0.05。

組別替諾福韋組（n=50）治療前治療24周恩替卡韋組（n=50）治療前治療24周CIV PCIII LN HA 165.4±54.3 94.6±22.4ab 186.4±41.6 106.3±27.5ab 153.3±17.5 84.6±18.0ab 239.5±43.6 104.9±47.1ab 165.9±48.7 112.7±30.6a 185.5±39.4 124.3±37.1a 154.2±19.4 105.6±18.7a 240.3±41.8 144.5±46.3a

3 討論

慢性乙肝在臨床很常見，在長時間發展過程中很容易出現肝纖維化現象，嚴重者發展為肝衰竭，嚴重影響患者生活質量，甚至危害患者生命健康［6］。HBV感染具有廣泛流行性和嚴重危害性的特點，所有慢性HBV感染符合抗病毒指標患者均要接受長期的抗HBV治療，干擾素是臨床治療慢性乙肝患者的藥物之一，長期的治療過程中病毒往往會產生耐藥性，隨著各種抗病毒藥物投入臨床使用，各種藥物出現不同程度的耐藥性，耐藥問題變得越來越嚴峻，替諾福韋與恩替卡韋在治療干擾素效果不佳的HBV陽性慢性肝炎患者中有顯著療效［7］。據研究資料表明，經替諾福韋和恩替卡韋治療的患者5年耐藥率僅為0.7%和1.2%，大部分HBV經替諾福韋或恩替卡韋治療后肝纖維化等癥狀都得到明顯改善，目前在臨床上已經作為慢性HBV抗病毒治療的一線藥物及其它抗病毒藥物治療耐藥后的補救藥物。

替諾福韋的有效成分為替諾福韋雙磷酸鹽，作用機制是通過與天然脫氧核糖底物結合，競爭性抑制病毒聚合酶，使病毒DNA合成受阻，達到抑制病毒繁殖的目的，因其顯著的抗病毒作用和低耐藥率，成為治療慢性HBV的一線藥物。恩替卡韋能顯著抑制病毒復制，抑制HBV引發的負鏈反應，快速激活磷酸化的細胞代謝產物，這些是恩替卡韋能抗病毒強效性的主要原因，且有很高的耐藥屏障，耐藥基因突變率低，長療程的恩替卡韋治療能使血清ALT、AST、TRil等指標維持在正常范圍內，顯著改善肝功能。本研究說明兩種藥在治療乙型慢性肝炎中均有顯著作用，但替諾福韋治療后肝纖維化指標更優。兩組HBV DNA轉陰率無顯著差異，表明兩組抑制HBV DNA復制作用相似，均有顯著的抗病毒效果。本研究結果表明替諾福韋持續抑制病毒復制的能力更強，免疫學控制較好，患者預后效果更佳。

綜上所述，替諾福韋和恩替卡韋治療乙型慢性肝炎均有較強的抗病毒作用，耐藥率低，替諾福韋HBeAg轉陰率、HBeAg血清轉換率較高，治療后肝纖維化指標優于恩替卡韋，療效更好。