丁苯酞治療急性腦梗死作用的臨床研究進展

婁永忠，王 濤

天津海濱人民醫院，天津 300000

腦卒中目前是全球死亡和致殘的第二大原因［1］。根據2016年全球疾病負擔（GBD）評估，25歲以上人群的終生腦梗死風險從1990年的22.8%增加到2016年的24.9%［2］。一項對全球卒中負擔的研究表明，2016年全球有8 010萬例急性腦梗死病人，其中1 370萬例為新發腦梗死，每年死亡的人數就達到550萬［3］。有研究指出，2011年我國約有2.3億心腦血管疾病患者，其中約2億高血壓患者，200萬心肌梗死患者和700萬腦梗死患者，每年有300萬例心腦血管疾病患者死亡，占死亡總數的41%［4］。《中國心血管病報告2018》指出：我國目前心腦血管病患病人數達2.9億，這2.9億患者中，高血壓患病人數高達2.45億人，冠心病1100萬人，腦梗死1 300萬人［5］。

盡管從1990年到2016年，急性腦梗死全球年齡標準化死亡率已經降低了36.2%［3］，但仍然給全社會帶來巨大的經濟負擔。英國在2013年期間，在腦梗死方面的總花費就高達89億英鎊，其中腦梗死造成的直接成本占49%，約44億英鎊，間接成本占24%，腦梗死后護理占27%［6］。在美國，2012年與腦梗死相關的年度直接醫療總費用達71.55億美元增加［7］。我國腦梗死的年度絕對醫療費用，在2013年就已經超過美國，達到了77.7億美元［8］。

急性腦梗死的治療關鍵在于盡早再通或改善缺血腦組織的血液供應，挽救缺血半暗帶的腦細胞，緩解缺血缺氧造成的繼發組織損傷。目前對于急性腦梗死的傳統治療主要是通過影響血流動力學，例如溶栓和取栓治療，但由于受到“時間窗”及出血風險的限制，使得很多患者療效與預后較差。丁苯酞是我國在腦血管領域自主研發一類化學新藥，是一種從芹菜籽中提取出的藥物，其主要藥物活性成分為由人工合成的消旋體dl-3-正丁基苯酞，它是一種脂溶性藥物，能夠直接通過人體血腦屏障發揮藥效［9］。自2004年起丁苯酞就被廣泛應用于治療急性腦梗死及其后遺癥［10］。本文就丁苯酞治療急性腦梗死的作用機制、臨床療效及安全性評價三個方面綜述丁苯酞對于急性腦梗死患者的治療及預后影響。

1 丁苯酞治療急性腦梗死的機制

丁苯酞具有多重藥理作用，通過重構腦缺血區微循環、抑制神經細胞凋亡、保護線粒體、清除自由基、抗血小板聚集、抑制血栓形成、降低炎癥反應、保護血管內皮細胞等作用，改善急性腦梗死神經功能缺損和預后［11］。試驗表明，丁苯酞可降低腦梗死急性期患者血清中IL-6、IL-8、CRP、TNF-α，Lp-PLA2和hs-CRP等炎癥因子的表達［12-13］；降 低 血 清 內 皮 素、TXA2FIB、DDI、TXB2、PAI-1水平，抗血小板聚集，抑制血栓形成，改善高凝狀態［13-14］；減少頸動脈斑塊大小和厚度［15］；增加血清循環內皮祖細胞數量，增強其向損傷區域的遷移能力［16-17］；升高血清血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）水平，促進新生血管形成［18］。此外，丁苯酞在抑制炎癥和改善神經系統癥狀方面具有顯著的功效。丁苯酞能顯著影響上述細胞因子的表達與釋放，減輕急性腦梗死神經細胞損傷，改善神經功能缺損和預后。

2 丁苯酞臨床療效和安全性評價

2.1 丁苯酞單劑治療急性腦梗死

眾多研究已經證實，在急性腦梗死常規用藥的基礎上加用丁苯酞軟膠囊或丁苯酞注射液對于急性腦梗死患者均有顯著療效。韓毅等［19］納入急性腦梗死患者120例，將患者隨機分為研究組和對照組。研究組在常規治療的基礎上采用丁苯酞治療，對照組僅給予常規治療。結果表明研究組NIHSS評分、血黏度顯著低于對照組，Barthel評分、健康相關生存質量（HRQL）評分顯著高于對照組，丁苯酞治療組的療效顯著增高。張和耀等［20］納入80例急性腦梗死患者，隨機分為對照組（40例）和治療組（40例），對照組予常規治療（氯吡格雷、他汀類藥物、胞磷膽堿、血栓通），治療組在對照組基礎上加用丁苯酞軟膠囊，共治療兩周。結果表明經治療后治療組第14天和30天的愛潑沃斯嗜睡量表（ESS）評分均顯著高于對照組。張洋等［21］納入70例急性腦梗死患者，隨機分成對照組（35例）和丁苯酞組（35例），對照組予以腦梗死常規治療（阿斯匹林、氫氯吡格雷、他汀類藥物），丁苯酞組在對照組治療基礎上加用丁苯酞注射液，在發病后第14天，丁苯酞組NIHSS評分明顯低于對照組（8.86±1.71 vs 9.86±1.70），NIHSS評分改善值明顯高于對照組（3.94±0.67 vs 1.52±0.91）。北京協和醫院崔麗英團隊在2005年和2008年［22-24］，分別納入了201例和197例患者進行丁苯酞藥物有效性的研究，結果表明丁苯酞組NIHSS評分和Barthel指數在短期治療后改善程度明顯優于對照組。崔麗英教授團隊在2013年的一項關于丁苯酞注射液加膠囊序貫療法，90天治療急性腦梗死的多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照研究中，共納入583名急性腦梗死患者［25］。結果表明，治療90天后，丁苯酞組改良Rankin評分（mRS）明顯優于對照組。

2.2 丁苯酞聯合治療急性腦梗死

2.2.1 丁苯酞聯合依達拉奉治療急性腦梗死 徐國衛等學者［26］以88例急性腦梗死患者為研究對象觀察丁苯酞對于大腦中動脈狹窄所致的急性腦梗死的治療效果，研究對象隨機分為觀察組和對照組，2組患者均給予常規治療，在此基礎上，對照組患者給予依達拉奉治療，觀察組患者在對照組治療的基礎上給予丁苯酞，連續治療4周，結果表明觀察組患者C反應蛋白（CRP）、IL-4水平低于對照組，與對照組比較，治療后觀察組患者NIHSS評分下降，Barthel評分升高，并且觀察組患者治療總有效率為95.45%明顯高于對照組的77.27%。高宏艷［27］對318例急性腦梗死患者進行觀察，隨機分為兩組各159例，對照組給予依拉達奉治療，觀察組在對照組的基礎上給予丁苯酞軟膠囊治療，結果表明治療后對照組的NIHSS評分和日常生活能力（ADL）評分均高于觀察組。

2.2.2 丁苯酞聯合尤瑞克林治療急性腦梗死 張磊等［28］納入90例急性腦梗死患者并根據隨機數字表法分組，對照組實施常規治療，研究組在此基礎上行丁苯注射液聯合尤瑞克林治療，結果顯示研究組治療有效率明顯高于對照組，同時腦部血流動力學、炎癥指標均優于對照組，兩組不良反應發生率無明顯差異。另一項納入18個RCT研究的Meta分析［29］顯示：丁苯酞聯合尤瑞克林組較常規治療組，可以顯著提高患者的總有效率、改善神經功能缺損評分（NIHSS）及日常生活能力評分（ADL），聯合治療組較單藥組，可以顯著提高患者的總有效率及改善NIHSS評分。

2.2.3 丁苯酞聯合他汀類藥物治療急性腦梗死 張葆華教授團隊［30］納入86例急性腦梗死患者作為研究對象，隨機分為對照組和試驗組，各43例。對照組給予阿托伐他汀治療，試驗組在對照組基礎上加用丁苯酞治療。結果顯示試驗組NIHSS評分低于對照組，此外試驗組血液流變學指標（全血高切黏度、紅細胞壓積、血漿黏度等）水平均低于對照組。蔣烽烽等［31］人則針對丁苯肽聯合瑞舒伐他汀對急性缺血性腦卒中的療效展開研究，該團隊納入急性缺血性腦卒中患者126例，根據治療方式的不同分為丁苯酞組、瑞舒伐他汀組和聯合組，各42例。結果顯示聯合組治療后NIHSS評分低于丁苯肽組和瑞舒伐他汀組（P＜0.05），并且聯合組治療后TC、TG、LDL-C水平低于丁苯肽組和瑞舒伐他汀組，HDL-C水平高于丁苯肽組和瑞舒伐他汀組（P＜0.05）。聯合組不良反應發生率略高于其他組，但差異無統計學意義。其他研究團隊［31-32］也得出類似結果，相對于單獨使用他汀類藥物來說，聯合應用丁苯酞與他汀類藥物能促進患者神經功能恢復，改善神經功能缺損，提高治療效果，并且安全有效無明顯并發癥。

2.2.4 丁苯酞聯合氯吡格雷/阿司匹林治療急性腦梗死于蘭蘭教授團隊［33］選擇符合納入標準的92例急性腦梗死患者，根據不同治療方案分為三組，A組：在常規治療基礎上給予阿司匹林治療，B組：氯吡格雷+阿司匹林治療，C組：丁苯酞聯合氯吡格雷+阿司匹林。結果表明治療7天和14天后，C組的NIHSS評分均明顯低于A組和B組，C組Barthel指數評分及預后良好率明顯高于A組和B組，并且三組出血事件發生率無明顯統計學差異。宋洋等［34］納入急性腦梗死患者50例，隨機分為對照組與研究組，對照組只應用抗血小板聚集藥物（阿司匹林、氯吡格雷），研究組在對照組治療基礎上聯合應用丁苯酞治療。結果顯示接受治療后兩組患者IL-6、TNF-α水平以及NIHSS評分均較治療前明顯降低，但研究組降低幅度明顯大于對照組。趙夢楊團隊［35］納入急性腦梗死患者78例，根據治療方案分為對照組和觀察組，對照組采用拜阿司匹林治療，觀察組在對照組基礎上采用丁苯酞氯化鈉注射液聯合拜阿司匹林治療，結果顯示觀察組總有效率（94.87%）明顯高于對照組（69.23%），且觀察組NIHSS評分低于對照組。

2.2.5 丁苯酞聯合阿加曲班治療急性腦梗死 閆斌等［36］納入186例發病6～48 h內的分水嶺腦梗死患者，隨機分為對照組、丁苯酞組、阿加曲班聯合丁苯酞組（聯合組）；對照組按常規方法治療，丁苯酞組在對照組的基礎上加用丁苯酞注射液，聯合組在對照組的基礎上加用丁苯酞注射液及阿加曲班。結果顯示，治療14天及3個月后，在NIHSS評分和Barthel指數改善程度上，聯合組明顯優于丁苯酞組和對照組，治療期間無明顯不良反應發生。陳艷麗等［37］選取符合入選標準的50例急性腦梗死患者。研究對象隨機分配到對照組與觀察組，對照組患者采取阿加曲班治療，觀察組患者采取丁苯酞聯合阿加曲班治療。結果表明治療后，聯合治療的觀察組NIHSS評分、Barthel指數以及治療總有效率均優于單一治療的對照組。

2.2.6 丁苯酞聯合阿替普酶治療急性腦梗死 阿替普酶是臨床上常用的溶栓藥物，目前多項研究證明丁苯酞聯合阿替普酶相對于單用阿替普酶治療能夠有更好的療效。郭文敏等［38］納入78例急性腦梗死患者作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組。對照組患者給予阿替普酶溶栓治療，觀察組給予阿替普酶聯合丁苯酞治療，治療時間均為兩周。結果表明觀察組患者的治療總有效率（94.87%）顯著高于對照組（76.92%），同時觀察組患者的血多巴胺、5-羥色胺水平以及BI評分均顯著高于對照組，兩組患者不良反應發生率無明顯差異。陳錦霞等［39］納入120例急性腦梗死患者，隨機分為觀察組與對照組。觀察組僅使用阿替普酶溶栓治療，對照組在觀察組基礎上合并使用丁苯酞。治療14天后，兩組患者的NIHSS評分均低于治療前，且對照組的評分明顯低于觀察組，同時對照組的炎癥因子、腦梗死體積改善程度也優于觀察組。此外趙秀杰［40-41］等人的研究均證明阿替普酶靜脈溶栓同時聯合丁苯酞注射液治療效果確切，能夠顯著改善神經功能缺損情況，且安全性高。

2.3 丁苯酞改善急性腦梗死中遠期預后

眾多臨床研究表明，丁苯酞能改善急性缺血性卒中患者短期預后，但中遠期預后的文章較少［42］。其中，暨南大學附屬珠海醫院卓文燕團隊進行了一項單中心，前瞻性研究，納入68例急性缺血性腦卒中（發病72 h內，NIHSS評分4～25分）老年患者，以評價口服丁苯酞軟膠囊6個月對老年缺血性腦卒中中遠期預后的安全性及有效性。結果表明，丁苯酞治療6個月后腦卒中復發率明顯降低，側支循環，NIHSS評分，Barthel得分較對照組改善明顯，因此丁苯酞軟膠囊能改善老年缺血性腦卒中中遠期預后，且安全有效。

2.4 丁苯酞改善急性腦梗死后認知障礙

急性腦梗死后認知障礙是指在急性腦梗死后6個月內出現達到認知障礙診斷標準的一系列綜合征，其含義不僅包括了急性腦梗死事件引起的認知障礙，而且包括了神經變性病如阿爾茨海默病在急性腦梗死后6個月內進展引起的認知障礙［43］。目前，多項臨床研究驗證了丁苯酞對急性腦梗死后認知功能的影響，其中包括7篇RCT研究［44-49］。多項臨床研究表明丁苯酞能增加急性腦梗死后癡呆患者腦血流量；卒中后認知障礙評定量表［臨床癡呆評定量表（CDR）和臨床印象變化量表（CIBIC），簡易智能精神狀態量表（MMSE），蒙特利爾認知評測量表（MoCA）］評分較對照組有統計學差異，對改善急性腦梗死病人認知功能障礙具有一定作用；日常生活能力量表（ADL），對改善卒中后認知障礙病人的日常生活能力具有一定作用。一項多中心、隨機、雙盲臨床試驗中，丁苯酞治療組血管性認知障礙患者的阿爾茨海默病評估量表認知的變化和基于臨床醫師的采訪印象較安慰劑組明顯好轉，提示丁苯酞能有效改善皮質下血管性認知障礙患者的認知［50］。

綜上所述，丁苯酞可以通過多種藥理機制改善急性腦梗死神經功能缺損和預后，延緩梗死灶的進展，減輕急性腦梗死神經細胞損傷。大量臨床研究也顯示，在常規急性腦梗死的藥物治療方案中加用丁苯酞或丁苯酞聯合其他藥物治療可以明顯提高臨床療效和改善預后，未見嚴重不良反應相關報道。但現有臨床試驗質量參差不齊，高質量隨機、雙盲、對照試驗少，尚需符合國際標準的多中心、大樣本隨機、雙盲、對照試驗對以上研究結果進行進一步驗證。