口服西羅莫司治療小兒脈管異常類疾病的效果觀察

樹 葉 談 鑫 劉向宇 羅勇奇 李珂瑤 蔣艷玲 韋 祝 周 斌

西羅莫司(sirolimus)又名雷帕霉素(rapamycin)，是新型的 mTOR受體抑制劑，mTOR信號通路主要調控蛋白質合成、細胞增殖和血管生成。西羅莫司常規應用于器官移植術后抗移植排斥反應，可抑制異常增生的血管，近年來其用于治療復雜脈管異常類疾病，取得了良好臨床效果。國內外均有研究報道口服西羅莫司可有效治療卡波西血管內皮瘤、藍色橡皮皰樣痣綜合征等特殊類型血管瘤、血管畸形及淋巴管畸形，但具體劑量、療程、安全性評估仍較欠缺，作用機制尚不清楚[1-3]。本研究回顧性分析采用口服西羅莫司治療的脈管異常類疾病患者臨床資料，就臨床療效和不良反應等情況報道如下。

材料與方法

一、臨床資料

以2019年12月至2020年12月湖南省兒童醫院皮膚科收治的14例脈管異常類疾病患者為研究對象，其中男性11例，女性3例。就診時年齡6個月至 10歲，病程6個月至10年。所有患者依據典型臨床表現、專科檢查、影像學檢查以及病理檢查明確診斷。

4例經病理和免疫組化檢查診斷為卡波西血管內皮瘤，3例位于胸壁，1例位于右側耳后；其中1例卡波西血管內皮瘤患者出現血小板減少及凝血功能障礙。2例為Sturge-Weber綜合征，面部有葡萄酒色斑，頜面部核磁共振提示血管畸形累及腦膜，診斷成立；1例位于左側頭面部及上肢，合并癲癇病史；1例位于左側面部。3例診斷靜脈畸形，2例位于面部，1例位于肛周。3例經臨床癥狀和核磁共振檢查，診斷為混合型脈管畸形，2例位于右下肢，1例位于左側腰臀、下肢及足部。1例為CLOVES綜合征，胸腹壁多處血管畸形，面部、臀部、睪丸、足部等處先天性脂肪瘤過度生長；既往腹腔內腫塊，手術后診斷淋巴管畸形；既往曾有脊髓發育異常，已行手術；皮膚病變組織基因檢測發現PIK3CA基因變異。1例有面部血管纖維瘤，下肢葉狀色素減退斑，背部鯊魚皮斑，頭部MRI提示結節性硬化并局灶性皮質發育不良，臨床診斷為結節性硬化癥。

14例患者中，有8例在口服西羅莫司治療前曾行其他治療，包括口服普萘洛爾、口服激素、手術等，未得到明顯改善(表1)。治療前均將口服西羅莫司的有效作用、可能出現的不良反應及風險告知患者家長，所有患者家長同意并簽字。 本研究經湖南省兒童醫院倫理委員會批準，倫理批號(HCHLL-2020-60)。

表1 14例脈管異常類疾病患者的臨床資料Table 1 Clinnical data of 14 infants and children with vascular anomalies病例性別年齡部位瘤體大小影像學結果診斷既往治療史西羅莫司療效不良反應1男1歲2個月前胸壁7 cm×3 cm×1 cm皮層及皮下脂肪層內片狀不規則異常信號影,呈明顯強化:血管瘤?小汗腺血管瘤樣錯構瘤?卡波西血管內皮瘤 無有效無2男8個月胸部 5 cm×4 cm×1 cm 右側胸壁軟組織內異常信號影,并胸骨骨質破壞,考慮軟組織惡性腫瘤可能 卡波西血管內皮瘤并卡梅綜合征激素和長春新堿有效 腹瀉3男9個月胸壁 5 cm×5 cm×1 cm前上胸壁軟組織內團片狀稍長T1稍長T2信號影,血管瘤? 卡波西血管內皮瘤 普萘洛爾8個月有效無4男9個月左耳后 4 cm×3 cm×0.5 cm 右側耳后軟組織內異常信號灶,呈明顯不均勻強化,考慮血管瘤可能性大。 卡波西血管內皮瘤 普萘洛爾2個月 有效肝轉氨酶升高5男8個月左面部 5 cm×6 cm×0.5 cm左面部異常強化灶,雙側顳部腦膜增厚且明顯強化,性質待定,考慮血管畸形并感染可能性大 Sturge-We-ber綜合征 無無效無

接上表

二、 研究方法

完善相關檢查后給予西羅莫司(中美華東制藥有限公司，國藥證字號H20050723)每日1～1.5 mg/m2，分兩次口服，間隔12 h。定期檢測血、尿常規，肝腎功能，血脂全套，凝血功能，血藥濃度，監控不良反應，觀察7～15 d后出院。出院后繼續口服藥物，定期門診復查。

三、療效評價

療程結束后評估療效。治療有效為瘤體體積縮小和(或)顏色消退超過50%；部分有效為瘤體體積縮小和(或)顏色消退25%～50%；無效為瘤體體積縮小和(或)顏色消退不足25%或無明顯變化。

結 果

14例患者口服西羅莫司治療3～7個月，療程結束后隨訪1～3個月。隨訪期間患者各項檢查結果正常。西羅莫司血藥濃度為3.76～17.89 ng/mL，均在正常范圍內。

卡波西血管內皮瘤患者中，病例1、病例3(圖1)和病例4入院時均無血小板和凝血指標異常。病例3和病例4曾口服普萘洛爾治療，療效不佳。病例4曾有肝轉氨酶升高，給予護肝治療后恢復正常。以上患者療效評價為有效。病例2出現血小板減少和凝血功能異常的卡梅綜合征，糖皮質激素和長春新堿治療不能控制病情。入院時血小板為63×109/L，纖維蛋白原109 mg/dL，凝血酶原時間14.4 s，凝血酶時間20.4 s。給予西羅莫司聯合使用糖皮質激素10 mg/d治療后，前胸壁瘤體明顯變軟縮小。治療5 d后復查血小板和凝血酶原時間恢復正常，纖維蛋白原100 mg/dL。后多次復查血小板和凝血功能均正常。曾出現腹瀉，給予蒙脫石散和益生菌對癥治療后痊愈。口服激素10 mg/d一個月后減量至5 mg/d，繼續口服一個月后停用。

圖1 卡波西血管內皮瘤患者相關圖片 A：治療前照片; B：治療后照片; C和D:組織病理學特征符合卡波西血管內皮瘤(HE染色，×100，×400)

2例Sturge-Weber綜合征患者中病例6療效評價為部分有效(圖2)，該患者曾出現口腔潰瘍，外用重組人表皮生長因子和康復新液對癥處理后愈合，后又出現上呼吸道感染，給予抗感染等治療后痊愈。病例5的療效評價為無效。

圖2 Sturge-Weber綜合征患者相關圖片 A：治療前照片； B：治療后照片; C:左側大腦半球體積稍縮小，腦溝裂增寬、加深,腦溝裂沿腦表面可見廣泛條片狀強化，以枕頂葉明顯

3例靜脈畸形患者中，病例7療效評價為部分有效，另外2例療效評價為無效。治療期間2例出現腹瀉，對癥治療后痊愈；1例出現口腔潰瘍，對癥治療后愈合；1例出現間質性肺炎，抗感染治療后痊愈。

3例混合性脈管畸形患者中，病例10療效評價為部分有效，病例11和病例12療效評價為無效。1例CLOVES綜合征患者胸腹壁紅斑的顏色變淡，足部肥厚腫脹減輕，療效評價為部分有效。1例結節性硬化患者療效評價為無效。

討 論

脈管異常類疾病(vascular anomalies)是兒童常見血管淋巴管病變的統稱，根據有無血管內皮細胞異常增殖，分為血管瘤和脈管畸形。血管瘤具有血管內皮細胞異常增殖的病理特征，包括嬰幼兒血管瘤、先天性血管瘤、簇(叢)狀血管瘤、卡波西血管內皮瘤等。脈管畸形包括毛細血管畸形、靜脈畸形、動靜脈畸形、淋巴管畸形以及混合型脈管畸形等，沒有血管內皮細胞的異常增殖。同一病灶內含有兩種及兩種以上的動脈、靜脈、毛細血管和(或)淋巴管畸形，診斷為混合型脈管畸形[4]。2018年國際脈管異常疾病研究協會對血管瘤和脈管畸形的分類系統進行了最新修訂，增加了一些少見的特殊類型血管瘤及動靜脈畸形，如CLOVES綜合征和Parks Weber綜合征等[5]。

西羅莫司是mTOR受體抑制劑，下調血管內皮生長因子的表達，抑制淋巴上皮細胞和血管內皮細胞的增殖。器官移植術后抗排斥反應的患者西羅莫司的血藥濃度通常維持在15～20 ng/mL,對于血管性疾病，推薦濃度是10～15 ng/mL[6]。而對于藍色橡皮皰樣痣綜合征患者，西羅莫司的血藥濃度維持在2～3 ng/mL也有治療效果[7]。本研究中患者血藥濃度為3.76～14.89 ng/mL，低于免疫抑制的標準劑量，因此未發生嚴重不良反應。治療期間，僅部分患者出現了輕微不良反應，包括口腔潰瘍、腹瀉、一過性肝酶升高、上呼吸道感染和間質性肺炎，在給予對癥處理后恢復正常，這和文獻報道該藥物不良反應輕微、耐受性良好一致[8]。有報道血管畸形患者接受西羅莫司治療6個月，治療前后白細胞、淋巴細胞、各項免疫球蛋白水平均無明顯差異[9]。但是有文獻報道，采用西羅莫司聯合強的松治療的患者會出現卡氏肺囊蟲肺炎，卡波西血管內皮瘤合并卡梅現象的嬰幼兒使用西羅莫司會出現咳嗽并感染而致死[10,11]。孔亮亮等[1]報道2例1月齡卡波西血管內皮瘤合并卡梅現象的患者，使用西羅莫司后出現了重癥肺炎。本組患者基礎病情不嚴重，一般情況良好，最小年齡6個月，均未提前使用抗生素或抗真菌藥物，顯示了西羅莫司良好的耐受性。但是對于3個月以下基礎病情重的小嬰兒，使用西羅莫司可進一步降低患者免疫力，應做好預防重癥肺炎的準備。

本文有2例卡波西血管內皮瘤患者曾使用普萘洛爾，病情不能控制。1例合并卡梅現象的卡波西血管內皮瘤患者曾使用糖皮質激素聯合長春新堿治療，病情不能控制。本研究的卡波西血管內皮瘤患者使用西羅莫司后，瘤體均有明顯縮小，臨床癥狀改善。其中一例合并卡梅現象的患者，使用西羅莫司5 d后血小板數目和凝血酶原時間恢復正常，1周后復查凝血功能恢復正常，這和文獻報道的西羅莫司的起效時間是相符的[2]。有研究比較了糖皮質激素、西羅莫司、長春新堿以及普萘洛爾對卡波西血管內皮瘤患者的治療效果，發現西羅莫司的療效最好[12，13]。Schmid等[14]回顧1993—2017年間的文獻得出結論，如果不能手術治療，西羅莫司應作為治療卡梅現象和縮小腫瘤的首選藥物。

Sturge-Weber綜合征的特征是面部葡萄酒色斑和軟腦膜血管瘤病，脈沖染料激光是葡萄酒色斑的標準治療方法。Greveling等[15]局部應用0.1%的西羅莫司溶液作為脈沖激光治療的輔助方案，發現其不會改善面部葡萄酒色斑的療效。Marqués等[16]發現西羅莫司聯合脈沖激光治療 Sturge-Weber綜合征患者的面部葡萄酒色斑，較單用脈沖激光效果更好。我們的治療結果顯示2例Sturge-Weber綜合征中，1例無效，1例部分有效，結合文獻結果分析，西羅莫司可能抑制毛細血管再生，療效并不確定。

3例靜脈畸形患者經治療后，2例無效，1例紅斑顏色變淡。3例混合型脈管畸形患者經治療后，僅1例出現瘤體縮小變軟，紅斑部分消退。CLOVES綜合征患者經治療后，胸腹壁紅斑的顏色變淡，足部肥厚腫脹減輕。結節性硬化患者經治療后，面部血管纖維瘤無變化。孔亮亮等[1]發現西羅莫司治療淋巴管畸形療效較好，靜脈畸形療效不佳但局部疼痛癥狀減輕。Hammer等[8]對19例患者研究發現，西羅莫司對常規治療無效的淋巴管畸形、靜脈畸形或復雜脈管畸形有效。Freixo等[17]使用PubMed數據庫對已發表的文獻進行系統分析，得出西羅莫司在治療脈管畸形的療效需要進一步研究的結論。我們發現，西羅莫司僅對部分脈管畸形的患者有效。對于復雜大面積的脈管畸形和綜合征的患者，在不能采用激光、手術、經皮硬化劑注射和經皮導管內動脈栓塞治療的情況下，可使用目前未觀察到有明顯不良反應的西羅莫司治療。