三陰性乳腺癌的超聲診斷研究進展

劉 博，王曉蕾

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，發病率在我國女性中約為42/10萬，三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是癌組織中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）表達均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌的15%～20%［1-2］。因缺乏治療靶點，TNBC對內分泌治療和靶向治療均不敏感，僅對化療敏感，并具有高度異質性，容易在早期出現復發轉移，預后較差［3］。超聲檢查可以早期、敏感的檢出乳腺可疑病變，判斷病變性質以及腋窩淋巴結有無轉移，相比于乳腺鉬靶和磁共振成像，具有無輻射、重復性好、經濟便捷等優點［4］。此外，超聲還可以用于評估TNBC新輔助化療療效［5］。本文就TNBC的超聲診斷研究進展進行綜述，旨在提高對TNBC超聲表現的認識。

1 常規超聲對TNBC的評估TNBC

常規超聲表現缺乏典型惡性病變特征，近似良性病變，但在細節上又與良性病變有所不同［6］，正確的認識這些表現有助于增加TNBC的檢出率，使其被早發現、早診斷、早治療。

1.1 大小

相關研究表明［7-9］，TNBC腫塊體積通常較大。Li等［7］研究發現，TNBC腫塊直徑＞20 mm的比例（64%）明顯高于非TNBC（34.6%）。腫塊體積越大，表明腫瘤細胞增殖速度越快、腫瘤生長時間越長。Ryu等［8］通過超聲連續測量乳腺癌腫塊體積，比較腫塊倍增相同體積所需要的時間，他們發現不同的分子亞型在體積倍增時間中顯示出顯著差異（P＜0.000 1），TNBC亞型體積倍增時間最短，生長速度最快。Koh等［9］通過分析444例不同分子亞型乳腺癌的超聲表現，也得出了相似結論。

1.2 形態與邊緣

TNBC形態上類似良性腫瘤［10-11］，多為形態規則、邊緣光整的橢圓形或圓形腫塊。但與良性腫瘤相比，TNBC腫塊的邊緣表現更多樣，包括微分葉、成角、模糊、毛刺等，其中邊緣微分葉的發生率最高［12-13］。因此，對于形態規則，邊緣表現多樣，特別是邊緣微分葉的可疑腫塊，應考慮到其為TNBC的可能，結合其他超聲表現綜合分析，可以避免將TNBC誤診為良性腫瘤。研究者們認為，腫塊的形態學表現與生長速度和生長方式有關［14-15］，TNBC生長速度快，腫塊體積快速倍增推擠周圍正常組織，造成其形態規則、邊緣光整的表現，而邊緣微分葉可能是由于腫瘤邊緣生長速度不同造成的。

1.3 內部回聲與后方回聲特征

同大多數乳腺惡性腫瘤一樣，TNBC腫塊內部多呈低回聲［7，12，16］。相比于內部回聲，TNBC腫塊的后方回聲更具有特征性。Wang等［13］研究210例乳腺癌患者影像學資料發現，后方回聲增強在TNBC腫塊中較為多見，出現的比例（73.3%）明顯高于非TNBC（20.0%）（OR=3.366，95% CI：0.925～12.245）；Li等［15］認為后方回聲增強可作為獨立預測TNBC的超聲特征；Tian等［14］對TNBC惡性超聲特征進行系統回顧和薈萃分析后也得出同樣結論。研究者們認為，腫塊后方回聲增強可能與其內部壞死有關，組織壞死液化減少了超聲波的衰減，因此導致腫塊后方回聲增強。

1.4 鈣化

乳腺鈣化分為良性鈣化和惡性鈣化，良性鈣化多由損傷、發炎形成，通常為大鈣化，呈粗大顆粒狀、團塊狀分布；惡性鈣化多由腫瘤壞死形成，通常為微鈣化，呈簇狀、針尖樣分布。不同于上述兩種鈣化，TNBC腫塊內部多表現為無鈣化，并且這一表現是預測TNBC的獨立超聲特征［13-14］。后來又有學者進一步研究發現，TNBC腫塊中存在鈣化與HER-2的表達水平高顯著相關（P=0.033），HER-2表達水平較低時，TNBC腫塊內部多表現為無鈣化［14］。

1.5 方位

腫塊的方位是根據超聲圖像中腫塊最大面的縱橫比來定義的，分為平行方位（縱橫比＜1）和垂直方位（縱橫比＞1）。相比于平行方位，垂直方位腫塊生長速度更快、侵襲性更強，往往預后更差。Tian等［14］對TNBC惡性超聲特征進行系統回顧和薈萃分析發現，多數研究認為平行方位在TNBC中更多見，少數研究認為垂直方位更多見。Wang等［17-18］認為，垂直方位是TNBC的獨立危險因素并可作為判斷預后的生物標志物，他們研究發現，垂直方位TNBC的腋窩淋巴結轉移負擔高于平行方位，差異有統計學意義（2.7±1.0 vs 1.5±0.2，P=0.003），并且垂直方位與較 高 的 復 發 率（HR=3.238，95% CI：1.661～6.312，P=0.001）和 死 亡 率（HR=7.028，95% CI：3.199～15.436，P＜0.001）獨立相關。因此，對于垂直方位的TNBC腫塊，應高度警惕其復發轉移的風險。

1.6 彩色多普勒血流顯像（Color doppler flow imaging，CDFI）表現

CDFI可以反映腫塊內部血供情況，為乳腺疾病診斷提供參考。根據Adler分級方法，血流信號由低到高分為0～3級，良性腫瘤多為0～1級，惡性腫瘤多為2～3級。研究表明［13］，TNBC血流信號多為2～3級，符合大多數惡性腫瘤血供豐富的特點，是鑒別TNBC與良性腫瘤的重要特征。Wang等［13］分析210例乳腺癌影像學資料發現，CDFI在鑒別TNBC與非TNBC方面應用價值較低，二者在Alder血流分級、血流速度及阻力指數方面無顯著性差異，這和Yeo等［7，19］研究結果一致。綜上，CDFI可以反映腫塊內部血供情況，對于鑒別TNBC與良性腫瘤具有重要意義，但在鑒別TNBC與非TNBC方面應用價值較低，應結合其他超聲表現綜合分析。

1.7 腋窩淋巴結轉移

腋窩淋巴結有無轉移關系著乳腺癌患者的生存和預后，超聲檢查是術前評估腋窩淋巴結的首選影像學方法，根據淋巴結皮質厚度、縱橫比、淋巴門狀態以及CDFI血流信號等特征來評估腋窩淋巴結轉移情況。研究顯示［20-21］，超聲診斷TNBC腋窩淋巴結轉移的陰性預測 值較高，特異度較低。這意味著陰性結果可信度較高，但不能排除淋巴結微轉移的可能，陽性結果可信度較低，假陽性可能性較大，研究者們推測原因可能與腋窩淋巴結反應性增生有關。對于可疑的腋窩淋巴結，建議將腋窩超聲與超聲引導的組織穿刺活檢相結合以判斷有無轉移。此外，超聲監測腋窩淋巴結變化可以評估新輔助化療療效，這點將在后文超聲評估TNBC新輔助化療療效部分詳細介紹。

1.8 TNBC常規超聲表現的異質性

異質性是指腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生物學行為和臨床表現產生差異。研究表明［3，22］，TNBC具有高度異質性，并且由于腫瘤的影像學表現和生物學行為密切相關，TNBC的常規超聲表現也同樣具有異質性。Li等［15］研究發現，TNBC超聲特征的異質性與組織學分級、Ki67水平和HER2評分有關：較高的組織學分級與腫塊形態規則顯著相關（P=0.012）；較高的Ki67水平與腫塊形態規則（P=0.023）和無角/尖銳邊緣（P=0.005）顯著相關；較高的HER-2評分與鈣化的存在顯著相關（P=0.033）。了解TNBC腫瘤異質性有助于理解其常規超聲表現的非特異性。

2 超聲彈性成像對TNBC的評估

2.1 超聲彈性成像的原理

超聲彈性成像（Ultrasonic elastography，UE）通過獲取組織彈性信息來評估組織硬度，根據成像原理的不同，分為應變彈性成像（Strain elastography，SE）和剪切波彈性成像（Shearwave elastography，SWE）。SE通過探頭對組織施加壓力使其產生形變，依據壓迫前后形變情況反映組織應變程度，應變程度越小，組織硬度越大，圖像中顏色分布從藍到紅表示組織由硬到軟，對硬度的評估包括定性評估的EI評分和半定量評估的應變率比值。SWE通過探頭發射聲輻射力脈沖在組織內產生剪切波，不同硬度的組織剪切波傳播速度不同，組織硬度越大，剪切波傳播速度越快，包括聲觸診組織成像（Virtual Touch Tissue Imaging，VTI）、聲觸診組織定量（Virtual Touch Tissue Quantification，VTTQ）、聲觸診組織量化成像（Virtual Touch Tissue Imaging＆Quantification，VTIQ）。在VTI圖像中，顏色分布從黑到白表示組織由硬到軟，根據VTI圖像的顏色分布進行彈性評分，可以定性評估組織硬度。VTTQ可以在反映組織硬度的灰度圖像上測量剪切波速度（Shear wave velocity，SWV）值，定量評估組織硬度。VTIQ是VTI和VTTQ結合的升級版，在空間分辨率和敏感性上均有明顯提升，并具有更好的重復性，可定性定量分析組織硬度，圖像中顏色分布從紅到藍表示組織由硬到軟。梁銘等［23-24］認為SE和SWE對乳腺癌均有較好的診斷價值，且二者診斷性能無統計學差異，將二者聯合應用可以更加全面地評估乳腺癌彈性特征，彌補常規超聲的不足。

2.2 UE對TNBC的評估

雖然部分TNBC腫塊在形態上與良性腫瘤類似，但硬度與良性腫瘤明顯不同［19］。Wan等［25］回顧分析234例不同分子亞型乳腺癌的ARFI圖像，發現TNBC與較高的VTI評分（4～5分）和SWV值（7.36±1.83 m/s）相關，具有較高的彈性評分和SWV值提示腫塊為惡性腫瘤的可能性更高，研究者們認為ARFI對于評估TNBC具有良好的輔助價值。Pu等［26］研究發現，具有較高VTI評分和SWV值的TNBC腫塊伴隨腋窩淋巴結轉移的可能性更高，預后更差，VTI評分的最佳截斷值為4b，SWV的最佳截斷值為≥4.15 m/s。Hao等［27］認為，彈性成像應變比聯合免疫組化標志物CK5/6和血清腫瘤標志物CA15-3能提高TNBC早期診斷準確性，敏感性為94.2%，特異性為89.2%，研究者們認為，腫瘤硬度的改變與腫瘤微環境的變化有關，進而影響免疫組化和血清腫瘤標志物的表達，因此，將這幾種參數聯合有助于提高早期診斷準確性。但是，由于彈性成像的標準化和規范化還需進一步完善，BIRADS中僅僅規定了適用于所有彈性成像技術的描述詞：質軟、質中、質硬。所以，和其他病變的評估一樣，對TNBC進行評估時，超聲特征中的形態、邊緣和回聲遠遠超過硬度的預測價值，也就是說彈性評估不能推翻上述形態學特征。

3 超聲造影對TNBC的評估

超聲造影（Contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是通過造影劑增強血液散射信號強度，從而顯示血流特征的一項技術，這項技術可以反映正常組織和病變組織的微血流灌注情況，增強腫瘤與周圍組織對比度，顯示腫瘤內微血管分布，與CDFI相比，對于鑒別診斷TNBC具有更重要的價值。黃小莉等［28］分析126例乳腺癌腫塊的超聲造影表現，發現TNBC腫塊造影后大多表現為高增強，極少數表現為等增強或低增強，造影后腫塊內部常見充盈缺損及穿支血管，血管形態多呈分支型，其次為點狀，少見環形，未見單支型。出現這種表現的原因可能和腫塊新生血管分布不均有關：腫塊邊緣區血管分布密集，中央區血管分布稀少，腫塊中心易發生缺血壞死，形成液化壞死區，造影后出現充盈缺損。何鑫等［29］通過分析TNBC與非TNBC腫塊的超聲造影表現，也得出相似結論，并且進一步研究發現，與其他分子分型的乳腺癌不同，TNBC造影前后腫塊體積變化不大，造影后腫塊形態多規則，邊界多清晰，與非TNBC腫塊在造影時間-強度曲線形態上沒有顯著差異，均為速升速降型血流灌注。Liang等［30］研究發現，造影后腫塊邊界清晰對于檢測TNBC亞型的敏感性、特異性和診斷準確率分別為90.5%、80.0%和91.9%。

4 超聲對TNBC新輔助化療療效的評估

由于缺乏治療靶點，TNBC對內分泌治療和靶向治療均不敏感，僅對化療敏感。新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NAC）是在手術前進行的化療，目的在于縮小腫瘤以利于手術、探索藥物敏感性及指導后續治療。通過超聲監測腫瘤和異常腋窩淋巴結的體積與形態變化，可以有效評估TNBC對NAC的治療反應［31-32］。乳腺原發病灶和轉移的區域淋巴結手術標本檢查無浸潤性腫瘤細胞殘余，稱為病理完全緩解（Pathological complete response，pCR），患者經NAC后獲得pCR表明藥物對腫瘤有效，預后較好。在Baumgartner等［33］的研究中，根據腫塊的超聲表現預測TNBC患者化療后獲得pCR的陰性預測值為75.0%，假陰性率為37.5%，準確性在所有分子亞型中最高，這和Makanjuola等［34］的研究結果一致。Candelaria等［35］認為，在NAC中期，超聲發現異常腋窩淋巴結＞4個與化療后淋巴結殘留有關（AUC=0.908，P＜0.000 1，PPV=90%），這可作為最佳截斷值來判斷化療后腋窩淋巴結是否有腫瘤細胞殘留。因此，對NAC療效的評估不僅要關注原發腫瘤，還要重視腋窩淋巴結的變化。

5 小結與展望

TNBC具有特殊的生物學行為和臨床病理特點，部分超聲征象表現為良性，易造成誤診。將常規超聲、彈性成像及超聲造影聯合應用，可更加全面地反映TNBC腫塊特征，進 一步提升超聲對TNBC的診斷能力。此外，超聲還可以用于評估TNBC新輔助化療療效。然而，由于無法量化腫瘤異質性，且受操作者主觀影響較大，超聲對TNBC的診斷能力是有限的。隨著影像組學和人工智能的不斷發展，高通量、多中心獲取TNBC的影像學數據，并通過大數據系統提取特征、量化分析，相信未來超聲評估TNBC會更加客觀、精準。