腦微出血的診療新進展

牟振弘

天津海濱人民醫院神經內科，天津 300280

腦微出血（cerebralmicrobleeds，CMBs）是指血液從大腦血管壁外滲后，大腦血液的主要分解產物鐵血黃素在巨噬細胞中的沉積，形成的微小病灶，在磁共振梯度回波T2*成像（T2*-GRE）或者磁敏感加權成像（SWI）中形成的影像。通常在缺血性卒中或出血性卒中影像學檢測中發現［1］。它的成像原理是大腦局部沉積有含鐵血黃素，由于含鐵血黃素是三價鐵元素與蛋白結合形成的鐵蛋白顆粒物，三價鐵元素是順磁性的，在GRE序列或SW I序列上很容易被檢測到。由于傳統的核磁對于CMBs的不敏感，隨著T2*-GRE及SWI的臨床普及，CMBs在腦卒中及普通人群的發現率越來越高，它的診療實用價值獲得醫生的廣泛關注。CMBs通常是腦小血管病的出血性成像標記，與腔隙性腦梗死（Lacunar infarction，LI）、腦白質病變、血管周圍間隙擴大影一起列為腦小血管病特征性的影像上的改變，患者可以同時患其中一種或幾種不同的影像學改變。因此，腦小血管病既可能形成出血也可能形成梗死，這兩種變化可以出現在同一個個體［2］，有專家認為CMBs和腦出血之間只是體積不同的區別，當CMBs體積擴大后就可以轉化為腦出血［3］。

CMBs的發生的危險因素可能包括老齡、高血壓、既往腦出血病史、腦白質稀疏、淀粉樣腦血管病、AOPE基因型、已發現的LI、靜脈溶栓、目前正在使用抗血小板聚集藥物及抗凝藥物［4-5］。其中高血壓性小動脈病和腦淀粉樣血管病是最主要的兩種原因，高血壓性血管病變重要的病理改變是小血管玻璃樣變性，高血壓造成人體血管壁中血管平滑肌細胞凋亡，使血管壁滲透性增強，造成血液外滲，從而形成腦的微出血病變，位置主要集中在基底節區、丘腦、腦干和小腦中，血壓變異性及血壓峰值與基底節區、丘腦及小腦的微出血具有明顯相關性［6］，所以深部腦出血通常是由高血壓引起［7］，研究表明，嚴格控制血壓能夠有效控制CMBs灶產生［8］。

腦淀粉樣變主要發生在腦葉中，最近半卵圓中心的血管周圍間隙已被提出作為腦淀粉樣變血管病的附加影像學標記［9］。腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的發病機制仍不明確，通常確診依賴病理學。腦淀粉樣血管病（CAA）的嚴重程度與載脂蛋白E（ApoE）多態性有關。ApoE基因e4和e2等位基因是CAA的危險因素，同時也增加了CMBs及腦出血的風險。ApoEe4和e2等位基因可以促進腦組織富含β淀粉樣蛋白（Aβ）的血管纖維蛋白樣壞死，造成血管壁破壞，增加CMBs及腦出血的風險。ApoEe4和e2等位基因是腦淀粉樣病變的一個已知危險因素［10］。而且其它基因突變，例如IV型膠原蛋白基因A1A2、分揀蛋白相關受體-1基因、同源構造域轉錄因子2等也容易造成CMBs改變［11］。

老齡是CMBs的重要的危險因素，隨著年齡的增加，CMBs檢出的概率明顯加大［12］，老齡是CMBs發生的高危因素之一，推測年齡與CMBs相關的原因是血管硬化，隨著年齡的增加，動脈血管壁增厚、變硬、血管彈性下降，極易發生腦微循環局部缺血和低灌注，進而損傷血管內皮，造成血管易破裂出血，形成微出血。另外，老齡人口往往合并高血壓、冠心病、糖尿病等慢性疾病，也是可能造成CMBs的原因。

LI作為腦小血管病的影像學標志，與腦梗塞的發生密切相關，預示有深或幕下位置的CMBs的存在［13］，LI、腦白質病變與核磁影像學診斷中的CMBs密切相關。血管內皮細胞損傷可引發血管炎癥反應，激活巨噬細胞分泌炎性因子作用于血管內皮，造成血腦屏障（BBB）通透性增加，導致蛋白質（如蛋白酶及免疫球蛋白）及液體滲漏，造成腦部微循環及腦微小血管周圍理化因素發生改變使得血管壁持續損傷，最終引發微出血［14］。在一個薈萃分析不同人群的研究中，健康成人CMBs檢測到占5%，缺血性腦卒中患者占34%，ICH患者占60%，在已患有缺血性卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）患者中，存在CMBs的患者，預測復發性卒中可能，自發性腦出血的危險高于缺血性卒中［15］。即使在健康成人中，一項大型縱向研究也能顯示CMBs的存在持續增加，患缺血性中風的風險是正常人5倍，而自發性腦出血的風險是50倍［16］。

CMBs與抗栓治療，抗栓治療包括抗血小板聚集治療與抗凝治療兩個部分。對于急性缺血性卒中，阿司匹林等抗血小板聚集藥物已經被廣泛用于治療急性缺血性卒中并預防腦梗死復發，是腦梗死治療三大基石之一，研究發現即使核磁檢查存在CMBs，CMBs數目小于5個的腦梗死患者按照缺血性卒中二級預防的抗栓治療仍獲益大于風險［17］。但當核磁發現腦實質內微出血數目明顯增多的情況下，腦出血及腦出血造成的死亡危險隨之明顯增加，繼續服用阿司匹林等抗血小板藥物就會增加腦出血風險，發現當CMBs超過5個時，可能會抵消甚至超過抗栓治療對于腦梗死預防及治療的獲益［18-19］。研究發現CMBs經常出現在腦葉，與腦淀粉樣血管病密切相關，核磁檢查發現的腦葉存在較多微出血病灶的缺血性卒中患者繼續服用抗血小板聚集的藥物可能會增加腦出血的風險［18］。CMBs與抗凝治療，對于病因為心源性栓塞的急性腦梗死患者，目前首選的仍然是抗凝治療，與核磁檢查未發現CMBs的患者相比，具有CMBs的患者在繼續服用抗凝治療過程中，腦出血的可能性明顯增加［18］。Fisher發表了一個建議來預防房顫患者的抗凝治療中腦出血風險［20］。該方法基于年齡、CMBs的數量和位置，對抗凝治療進行調整。對于年齡在60歲以下的患者，沒有CMBs或皮層下CMBs少于5個，建議華法林抗凝。對于年齡超過60歲的，只要有腦葉微出血或皮層下CMBs的患者，即使數目較少，也應盡量避免使用華法林抗凝，可選擇出血風險較小的新型口服抗凝藥

CMBs與溶栓治療，薈萃分析5項研究，CMBs的存在與ICH溶栓后風險增加有關。CMBs的數量與癥狀性腦出血顯著相關，并且增加＞10個CMBs，出血風險將明顯增加［21］。

近年來，越來越多的文獻證明CMBs與癡呆及認知功能障礙存在明顯相關。一項薈萃分析發現，CMBs患者較正常人群高級認知障礙發生率較高，主要體現在視空間、定向、計算、命名、執行等高級神經活動方面，且CMBs數目增多與認知功能障礙明顯相關［22］。其機制可能與CMBs造成的長期血管性損害神經元細胞的凋亡有關，也可能與淀粉樣血管病變相關，需要進一步研究。

CMBs是MR廣泛應用后的重大發現，對于臨床的藥物治療具有重要的指導意義，但目前CMBs無論從發病、發展、病理生理、臨床結局以及治療方法仍未研究透徹，隨著影像學技術的進一步發展，隨著各種臨床研究進一步深化，我們期待更重要的發現，以及更有效、更有針對性的治療方法出現。