射血分數(shù)保留的心力衰竭的診斷和治療策略

劉蔚，尉然

本研究背景:

國內(nèi)臨床醫(yī)務(wù)工作者對射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）認識相對不足，故開展的相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床研究均較少，相關(guān)文獻較缺乏。國外文獻對HFpEF的研究較為豐富，但無論是發(fā)病機制還是診斷標準、治療策略相關(guān)文獻各種觀點不一而足，且均未形成一致的結(jié)論，同時也提示了廣大醫(yī)務(wù)工作者對該領(lǐng)域探索的必要性。

心力衰竭（簡稱心衰）是指由心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常導(dǎo)致心室收縮和/或舒張能力受損而引起一系列病理生理變化的臨床綜合征，是多種心血管疾病的終末階段。根據(jù)左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）分為射血分數(shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分數(shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分數(shù)中間值的心衰（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）。

HFpEF占心衰總數(shù)超過50%[1]，隨著人口老齡化和人類疾病譜的演化，這種趨勢在進一步加劇。HFpEF近期和遠期病死率與HFrEF接近，是危害人類健康的重大疾病。國外研究顯示，普通人群中HFpEF的患病率為1.1%～1.5%，約占全部心衰患者的50%并逐步增高[2]。國內(nèi)某醫(yī)院對2003—2009年住院心衰患者的分析結(jié)果顯示，LVEF≥50%的患者占54.5%[3]；中國心力衰竭注冊登記研究對2012—2014年住院的心衰患者進行分析發(fā)現(xiàn)，LVEF≥50%的患者占42%[4]。2013年歐洲ESCHF Pilot研究證明HFrEF患者的1年全因死亡率為18.6%，而 HFpEF患者為 13.4%[5]。對 HFpEF和HFrEF患者平均隨訪33.5個月發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者病死率為33.1%，HFrEF患者為45.4%[3]。國內(nèi)外研究均證明HFpEF患者病死率略低于或接近HFrEF患者。

目前HFpEF尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準，臨床研究未能證實血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑和血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑等能改善HFrEF預(yù)后的藥物也能降低HFpEF患者的病死率。為提高基層醫(yī)生對HFpEF的認識，增加HFpEF患者的檢出率，緩解其臨床癥狀和提高生活質(zhì)量，早期干預(yù)其心衰的發(fā)生、發(fā)展，本文擬結(jié)合HFpEF目前的研究進展和權(quán)威指南/共識的推薦，總結(jié)分析HFpEF診斷流程和治療策略，以期對我國基層醫(yī)生起到幫助和指導(dǎo)作用。

1 HFpEF發(fā)生機制

HFpEF是一種在機制和臨床表現(xiàn)均存在異質(zhì)性的疾病，HFpEF患者具有各種潛在的病因和復(fù)雜的病理生理學特點。研究發(fā)現(xiàn)，與HFrEF相比，HFpEF患者常多發(fā)于老年群體，以女性多見，且伴隨多種合并癥，如高血壓、心房顫動、肥胖、代謝綜合征、肥厚型心肌病，而心肌梗死病史不常見[3，6]。高血壓是HFpEF最常見的病因，高血壓患者的HFpEF患病率為60%～89%[7]。HFpEF常見于有高血壓史的老年女性，其病理生理機制尚不明確，可能的機制為左心室舒張期主動松弛能力受損，心肌順應(yīng)性降低（心肌細胞肥大伴間質(zhì)纖維化）導(dǎo)致左心室舒張期充盈受損，心排血量降低，左心室舒張末壓升高。而左心室舒張末壓升高可引起左心房壓升高、左心房衰竭，進而引起肺靜脈壓升高、肺淤血，臨床上出現(xiàn)呼吸困難；分子學機制包括全身微血管炎癥、心臟代謝功能異常、細胞肌聯(lián)蛋白／細胞外纖維化結(jié)構(gòu)異常。氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、冠狀動脈微血管障礙等可能參與了HFpEF的發(fā)生。與HFrEF相比，重組人白介素-1受體樣1（IL1RL1）、C反應(yīng)蛋白、生長分化因子15（GDF-15）等炎性遞質(zhì)在HFpEF患者血清中含量更高[8-11]。

2 HFpEF診斷要點

各國指南對HFpEF診斷標準描述不一。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[12]指出，HFpEF的診斷標準為患者需具有相應(yīng)的癥狀和/或體征，利鈉肽水平升高，LVEF正常或略低于正常，超聲心動圖提示LVEF≥50%，同時具有下列之一：（1）左心室肥厚和/或左心房擴大；（2）心臟舒張功能異常。

2.1 超聲心動圖 臨床上診斷HFpEF常面臨的問題是患者LVEF正常，而心衰的體征和癥狀通常是非特異的，不能很好地對心衰與其他疾病進行鑒別診斷，特別是對合并多種基礎(chǔ)疾病且無明顯容量負荷過重的老年人。既往HFpEF缺少特異度強、靈敏度高的輔助診斷指標，使HFpEF的診斷成為排他性診斷。心臟超聲檢查及侵入性血流動力學監(jiān)測評估有無心臟結(jié)構(gòu)及功能異常，使HFpEF的診斷逐漸明確。2016年歐洲心臟病學會（ESC）關(guān)于慢性心衰的指南[13]提出，HFpEF關(guān)鍵的心臟結(jié)構(gòu)改變?yōu)樽笮姆咳莘e指數(shù)≥34 ml/m2或左心室質(zhì)量指數(shù)男性≥115 g/m2（女性≥95 g/m2）；關(guān)鍵的功能性參數(shù)為舒張早期左房室瓣血流速度與運動速度的比值（E/e'）≥13、舒張早期左房室瓣環(huán)間隔和側(cè)壁平均運動速度（e'）＜9 cm/s。因此，HFpEF的進一步診斷可使用半仰臥位的踏車運動方案行超聲心動檢查，甚至可行靜息或運動時侵入性血流動力學方法評估左心室充盈壓、肺動脈壓力。

2.2 生物標志物 在生物標志物診斷方面，目前國內(nèi)外心衰指南均推薦B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）用于心衰的篩查、診斷、評估療效和判斷預(yù)后。2017年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭協(xié)會（HFRS）對《2013年ACCF/AHA心力衰竭管理指南》[14]（簡稱為2013年ACCF/AHA指南）進行了更新，推薦對心衰高危人群應(yīng)用BNP進行早期篩查可預(yù)防左心室功能障礙或新發(fā)心衰，急性失代償性心衰患者入院時和出院前的BNP水平均有助于判斷出院患者的預(yù)后[15]。診斷急性心衰時NT-proBNP需根據(jù)年齡和腎功能進行分層，50歲以下的患者NT-proBNP水平＞450 ng/L，50歲以上 ＞900 ng/L，75歲以上 ＞1 800 ng/L，腎功能不全〔估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml/min〕＞1 200 ng/L有診斷意義。由于特異度不高，BNP或NT-proBNP在HFpEF患者診斷和預(yù)后評估中并不是一種理想的生物標志物，其受到多種心血管和非心血管疾病的影響，如急性冠脈綜合征、心肌炎、心肌病、心房顫動、心臟手術(shù)、年齡、貧血、肥胖和腎功能不全等因素的影響。腦啡肽酶抑制劑可使BNP降解減少，而NT-proBNP不受影響。相比于BNP，NT-proBNP的t1/2更長、穩(wěn)定性更好，因此采用NT-proBNP診斷早期或輕度心衰的靈敏度更高，更適于臨床應(yīng)用。2020年ACC公布的PARAGONHF研究[16-17]顯示，較高的基線NT-proBNP水平與總心衰住院和心血管死亡風險密切相關(guān)，而NT-proBNP水平的降低能預(yù)示HFpEF患者較低的心衰住院和心血管死亡的復(fù)合終點事件，為NT-proBNP在HFpEF患者中的預(yù)后分層和治療評估提供了新的證據(jù)。此研究還發(fā)現(xiàn)，對于同一個相對穩(wěn)定的NT-proBNP水平，心房顫動患者不良事件發(fā)生率較低，而肥胖患者不良事件發(fā)生率較高。另外，和心肌纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)的標記物，如可溶性ST2、半乳糖凝集素-3、高敏心源性肌鈣蛋白、IL1RL1、C反應(yīng)蛋白、GDF-15等在HFpEF篩查和診斷中的應(yīng)用價值還需要更多的研究證據(jù)，聯(lián)合使用多種生物標志物是未來診斷HFpEF的發(fā)展方向。

2019年歐洲心力衰竭協(xié)會（HFA）/ESC共識建議[18]，對HFpEF的診斷可分為4個步驟，即（1）初始評估：了解心衰的癥狀和體征，有無危險因素和合并癥；（2）超聲心動圖和BNP水平：由心臟專科醫(yī)生通過超聲心動圖參數(shù)評估心臟的結(jié)構(gòu)和功能，并測定BNP水平；（3）功能性測試：運動超聲心動圖和血流動力學監(jiān)測；（4）病因?qū)W檢查：通過特殊的影像學檢查和實驗室檢查進行病因診斷。雖然該診斷流程細化了HFpEF的診斷標準，使HFpEF的診斷更為科學，但需要更專業(yè)的技術(shù)和更先進的設(shè)備，在基層普及和應(yīng)用中存在一定的局限性。

3 HFpEF治療策略

適用于HFrEF的標準治療策略并不適合用于HFpEF，臨床研究未能證實ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑可以改善HFpEF的預(yù)后和降低病死率。目前尚無一種藥物可顯著改善HFpEF預(yù)后，主要通過使用利尿劑減少水鈉潴留，改善呼吸困難和水腫，提高運動耐量。同時對伴隨的心血管和非心血管疾病及合并癥進行綜合治療。（1）合并高血壓的治療策略：高血壓是HFpEF最常見的病因，積極控制血壓可以降低心衰住院率、心血管事件和死亡率。國際高血壓學會（ISH）2020年國際高血壓實踐指南[19]推薦的降壓治療目標值為＜130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），高血壓合并左心室肥厚但尚未出現(xiàn)心力衰竭的患者，血壓可先降至＜140/90 mm Hg，如患者能良好耐受，可進一步降低至＜130/80 mm Hg。老年患者根據(jù)可耐受程度個體化選擇治療的目標值。降壓藥的選擇：盡管ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑不能改善預(yù)后，但這些藥物用于降壓治療是安全有效的。如血壓不能良好控制可選用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCB）（如氨氯地平、非洛地平）和非二氫吡啶類CCB。（2）合并冠心病的治療策略：冠心病是心衰的常見病因，可根據(jù)冠心病治療相關(guān)指南進行治療，經(jīng)規(guī)范的抗心肌缺血藥物治療后仍有癥狀者可考慮血運重建治療，減少缺血對心臟舒張功能的損害。合并冠心病的HFpEF患者，應(yīng)進行積極的冠心病二級預(yù)防治療，包括抗血小板藥、他汀類調(diào)脂藥、β-受體阻滯劑和ACEI/ARB。（3）合并心房顫動的治療策略：心房顫動是HFpEF患者最常合并的心律失常，二者常同時存在、互為因果、相互促進。HFpEF合并心房顫動患者的治療策略包括控制心率、控制節(jié)律和預(yù)防血栓栓塞。控制心率首選β-受體阻滯劑，如不能耐受可選用非二氫吡啶類CCB，必要時可考慮使用胺碘酮。控制節(jié)律指通過藥物、電轉(zhuǎn)復(fù)或射頻消融恢復(fù)竇性心律，通常需要在綜合醫(yī)院的專科進行治療。預(yù)防血栓栓塞治療通常使用華法林〔監(jiān)測國際標準化比率（INR）〕或新型口服抗凝藥，建議使用CHA2DS2-VASC和HAS-BLED評分標準，充分評估患者的血栓和出血風險。（4）其他：控制血糖、體質(zhì)量，適度運動，提高生活質(zhì)量。

2017年ACC/AHA/HFRS對HFpEF治療策略的更新建議包括：積極控制收縮壓和舒張壓；使用利尿劑減輕容量負荷，以改善臨床癥狀；必要時進行冠狀動脈重建，以減少缺血對心臟舒張功能的損害；控制心房顫動以改善心衰；推薦合適的HFpEF患者使用醛固酮受體拮抗劑，以降低住院率；不推薦HFpEF患者常規(guī)使用硝酸酯類藥物或磷酸二酯酶-5抑制劑改善活動耐量或生活質(zhì)量（見表1）[15]。

表1 2017年ACC/AHA/HFRS對HFpEF治療策略的更新內(nèi)容Table 1 2017 ACC/AHA/HFRS focused update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure with preserved ejection fraction

4 HFpEF治療進展

4.1 藥物治療 傳統(tǒng)心衰治療藥物如ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、鈣拮抗劑、洋地黃類藥物等對HFpEF的預(yù)后無明顯改善。ACEI/ARB 臨床試驗 CHARM-Preserved研究[20]、I-PRESERVED研究[21]、PEP-CHF研究[22]，β-受體阻滯劑J-DHF研究[23]、奈必洛爾的SENIORS[24]及ELANDD 研究[25]、OPTIMIZ-HF研究[26]，洋地黃類藥物地高辛的DIG-PEF研究[27]等均未取得理想結(jié)果。2013年TOPCAT試驗[28]研究了螺內(nèi)酯對HFpEF患者復(fù)合終點、心臟猝死和心衰住院的影響，雖然心衰住院人數(shù)減少，但復(fù)合終點的小幅度降低無統(tǒng)計學意義。2015年NEAT-HFpEF的前瞻性研究顯示，硝酸鹽沒有提高HFpEF患者的運動能力，反而減少了患者的體力活動[29]。

2019年發(fā)表的PARAGON-HF研究共納入4 822例HFpEF患者，結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦僅能改善NYHA心功能分級、減緩腎功能惡化，不能降低總心衰住院率和心血管死亡率（P=0.06），但女性和LVEF低的患者可能從中獲益[30]。2020年P(guān)ARAGON-HF研究的最新結(jié)果顯示，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦可使HFpEF患者NT-proBNP降低19%，在男性和女性以及LVEF較低或較高的患者中表現(xiàn)一致，NT-proBNP的降低預(yù)示較低的主要終點事件風險，但是NT-proBNP的變化似乎與初步分析中女性和LVEF較低的患者藥物反應(yīng)性更高的結(jié)果不相符，基線NT-proBNP也不能預(yù)測藥物治療的效果，因此需要更多研究來驗證上述結(jié)果[16-17]。

2020年發(fā)表的一項研究共納入5 050例有臨床惡化跡象的慢性心衰患者，其中4 316例患者LVEF＜40%，在高危心衰患者中，服用維利西呱（vericiguat）的患者因心血管病發(fā)生的死亡率或心衰住院率低于服用安慰劑的患者[31]。但該試驗納入患者的平均LVEF為29%，此研究未證明維利西呱能改善HFpEF患者預(yù)后。2017年SOCRATESPRESERVED研究[32]結(jié)果顯示，HFpEF患者接受維利西呱不同劑量治療12周，主要療效指標NT-proBNP水平及左心房容積未改變，但患者生活質(zhì)量得到改善。

2019年發(fā)表的DAPA-HF研究[33]是第一個關(guān)于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑對不合并2型糖尿病的HFrEF患者預(yù)后影響的研究，結(jié)果顯示在心衰標準治療基礎(chǔ)上，加用達格列凈可顯著降低心血管死亡或心衰惡化風險（26%，P=0.00 001）。隨后同年發(fā)表的DEFINE-HF研究[34]也進一步支持了該結(jié)論，對伴或不伴2型糖尿病的HFrEF患者，應(yīng)用達格列凈6～12周均可改善HFrEF患者臨床癥狀和生活質(zhì)量。SGLT-2抑制劑有希望使HFpEF患者獲益，目前正在進行的DELIVER和DETERMINE-Preserved試驗將評估達格列凈用于HFpEF患者的療效和安全性，達格列凈能否成為第一個改善HFpEF患者預(yù)后的藥物值得期待。

4.2 非藥物治療 2016年REDUCE LAP-HF研究[35]顯示，心房間分流裝置（IASD）治療可降低左心房壓力，進而降低HFpEF患者的肺毛細血管楔壓，且與基線相比，植入IASD的HFpEF患者在隨訪6個月時臨床癥狀減輕、生活質(zhì)量改善、運動能力提高，但這種機械效應(yīng)能否轉(zhuǎn)化為臨床癥狀和預(yù)后的改善需進一步評估。CHAMPION研究[36]顯示，植入式肺動脈壓力監(jiān)測可顯著降低HFpEF患者再住院風險，該監(jiān)測裝置可用于HFpEF患者的管理，但并非治療手段。除此之外，運動可改善左心房重構(gòu)和左心室舒張功能，增加HFpEF患者的運動耐量；控制體質(zhì)量等非藥物治療可提高患者的生活質(zhì)量。心臟運動康復(fù)治療可能在HFpEF患者中有效。

5 小結(jié)

HFpEF約占心衰總數(shù)的50%，其發(fā)病率及致死率有逐年上升的趨勢。目前還面臨著許多問題和挑戰(zhàn)：HFpEF的發(fā)病機制尚不明確、既往缺乏統(tǒng)一的診斷標準、患者合并癥較多、缺乏有效的治療方法、大量臨床試驗呈陰性結(jié)果等，這些問題需要進一步完善和豐富基礎(chǔ)、臨床研究，尋找更多的證據(jù)，為HFpEF患者提供治療的依據(jù)，以改善其生活質(zhì)量，降低心血管事件的發(fā)生率和病死率。

作者貢獻:劉蔚負責文章的構(gòu)思與設(shè)計，論文修訂，文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；尉然負責檢索文獻、撰寫論文。

本文無利益沖突。