三酰甘油葡萄糖乘積指數與2型糖尿病患者白蛋白尿的相關性研究

朱轉轉，趙麗，李彥彥，夏虹，戴梅清，郭暢，于凡，袁國躍，楊玲，王東

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，2型糖尿病（T2DM）患病率逐年上升。糖尿病腎病（DKD）是T2DM常見的微血管并發癥之一，近期一項大型臨床研究表明DKD患者居我國慢性腎臟病（CKD）住院患者數的首位[1]，極大降低了T2DM患者的生活質量，因而早期篩查、預防及治療DKD至關重要。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）是已被廣泛認可的反映糖尿病患者白蛋白排泄的指標，可作為DKD初篩檢查的檢測項目，但目前國內基層醫院尚未普遍開展此項檢查。既往研究表明DKD的發生發展與胰島素抵抗、高血糖、血脂異常、高血壓和肥胖等有關[2]。最近研究發現，將空腹三酰甘油（TG）和空腹葡萄糖（FPG）計算在內的“三酰甘油葡萄糖乘積（TyG）指數”是一個潛在的胰島素抵抗標志物[3-4]。已有研究顯示，TyG指數升高與糖尿病[5]、冠心病[6]、非酒精性脂肪肝[7]等疾病的發生發展相關，但目前國內外鮮有關于TyG指數與T2DM患者白蛋白尿關系的報道。因此，本研究旨在探討TyG指數與T2DM患者白蛋白尿的相關性，以期為DKD的早期預防、監測及治療提供一定的參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2012年2月—2019年11月于江蘇大學附屬醫院內分泌代謝科就診并建立檔案的T2DM患者524例，其中男304例、女220例；年齡24～70歲，平均年齡（57.9±11.0）歲。患者均符合1999年世界衛生組織（WHO）推薦的糖尿病診斷標準[8]。排除標準：1型糖尿病，特殊類型糖尿病，妊娠期糖尿病，糖尿病急性并發癥，感染性疾病，由泌尿系感染、腎結石、狼瘡性腎炎、腎臟惡性腫瘤、高血壓等引起的腎臟疾病，嚴重肝功能不全，嚴重心血管疾病，明確的家族性高脂血癥，明確的家族性高血壓，近3個月使用過血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）藥物和/或調脂藥物。本研究通過江蘇大學附屬醫院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 研究方法 收集研究對象的性別、年齡、T2DM病程、合并高血壓等一般臨床資料。由專業人員測量身高、體質量，計算體質指數（BMI），BMI=體質量（kg）/身高（m）2。

患者于抽血前3 d維持正常飲食，運動相對穩定，避免日常生活以外的高脂飲食，試驗前1 d晚上禁食8～12 h，試驗當天空腹抽取靜脈血4～5 ml，以4 000 r/min離心5 min，離心力2 860×g，留取血清。采用放射免疫法測定空腹胰島素（FIns），葡萄糖氧化酶法測定FPG。采用高效液相層析法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）。采用酶法測定尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿酸（SUA）等實驗室檢查指標。穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5[5]。采用MDRD公式計算估算腎小球濾過率（eGFR）：男性：eGFR=186×Scr（mg/dl）-1.154× 年齡（歲）-0.203；女性：eGFR=186×Scr（mg/dl）-1.154×年齡（歲）-0.203×0.742[9]。

1.3 分組標準 TyG指數 =ln〔TG（mg/dl）×FPG（mg/dl）/2〕[6]。根據TyG指數，采用三分位數將患者依次分為低TyG（L-TyG）組（TyG＜9.16，n=175），中TyG（M-TyG）組（9.16≤TyG＜9.68，n=175）和高TyG（H-TyG）組（TyG≥9.68，n=174）。留取清晨第一次中段尿液，采用免疫比濁法檢測UACR。依據《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[10]，根據UACR將研究對象分為正常白蛋白尿組（UACR＜30 mg/g，n=267）、微量白蛋白尿組（30 mg/g≤UACR＜300 mg/g，n=207）和大量白蛋白尿組（UACR≥300 mg/g，n=50）。微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組稱為異常白蛋白尿組。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0、MedCalc v19.04軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；非正態分布的計量資料予以對數轉換，若仍不符合正態分布，則以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數資料的比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析和Spearman秩相關分析；采用多元線性逐步回歸分析TyG指數與UACR的相關性；采用Logistic回歸分析探討T2DM患者發生白蛋白尿的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線評估TyG指數預測T2DM患者發生白蛋白尿的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TyG指數三組間一般資料及臨床指標比較 L-TyG組、M-TyG組、H-TyG組性別、合并高血壓所占比例、BUN、Scr、eGFR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；L-TyG組、M-TyG組、H-TyG組年齡、T2DM病程、BMI、lgHOMA-IR、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、SUA、lgUACR、異常白蛋白尿所占比例比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 T2DM患者TyG指數與各指標的相關性分析 相關性分析結果顯示，T2DM患者TyG指數與T2DM病程、HDL-C呈負相關（P＜0.05），與BMI、lgHOMA-IR、HbA1c、BUN、TC、LDL-C、SUA、eGFR、lgUACR 呈正相關（P＜0.05，見表2）。

2.3 UACR三組間一般資料及臨床指標比較 正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組性別、年齡、T2DM病程、BMI、LDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；三組合并高血壓所占比例、FPG、lgHOMA-IR、HbA1c、BUN、Scr、TC、TG、HDL-C、SUA、eGFR、TyG指數比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 T2DM患者UACR與各指標的相關性分析 相關性分析結果顯示，T2DM患者lgUACR與BMI、FPG、lgHOMA-IR、HbA1c、BUN、TC、TG、LDL-C、SUA、TyG指數呈正相關（P＜0.05），與HDL-C、eGFR呈負相關（P＜0.05，見表4）。

2.5 TyG指數與UACR的線性回歸分析 以lgUACR為因變量，TyG指數為自變量進行多元線性回歸分析。模型1校正性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：原值）、T2DM病程（賦值：原值）、合并高血壓（賦值：無=0，有=1）、BMI（賦值：原值），結果顯示，TyG指數與lgUACR獨立相關（P＜0.001）；模型2繼續校正TC（賦值：原值）、HDL-C（賦值：原值）、LDL-C（賦值：原值），結果顯示，TyG指數與lgUACR仍獨立相關（P＜0.001）；模型3進一步校正HbA1c（賦值：原值），結果顯示，TyG指數與lgUACR仍獨立相關（P＜0.001，見表5）。

表1 L-TyG組、M-TyG組和H-TyG組一般資料及臨床指標比較Table 1 Comparison of demographic and clinical indicators among T2DM patients with low，medium and high TyG index

表2 T2DM患者TyG指數與各指標的相關分析Table 2 Correlation analysis of TyG index with clinical indicators in patients with T2DM

2.6 T2DM患者發生白蛋白尿影響因素的Logistic回歸分析 以是否發生白蛋白尿為因變量（賦值：正常白蛋白尿=1，微量白蛋白尿=2，大量白蛋白尿=3），以性別（賦值：女=0，男=1）、年齡（賦值：原值）、T2DM病程（賦值：原值）、合并高血壓（賦值：無=0，有=1）、BMI（賦值：原值）、lgHOMA-IR（賦值：原值）、HbA1c（賦值：原值）、TC（賦值：原值）、HDL-C（賦值：原值）、LDL-C（賦值：原值）、TyG指數（賦值：原值）為自變量行單因素Logistic回歸分析，結果顯示：合并高血壓，BMI、lgHOMA-IR、HbA1c、TC、TyG指數升高，HDL-C下降是T2DM患者發生白蛋白尿的危險因素（P＜0.05）。

表3 正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組一般資料及臨床指標比較Table 3 Comparison of demographic and clinical indicators among T2DM patients with no albuminuria，microalbuminuria and macroalbuminuria

表4 T2DM 患者lgUACR與各指標的相關分析Table 4 Correlation analysis of log-transformed UACR and clinical indicators in patients with T2DM

以是否發生白蛋白尿為因變量，以性別、年齡、T2DM病程、合并高血壓、BMI、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、TyG指數為自變量（賦值同單因素Logistic回歸分析），行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，T2DM病程長，合并高血壓，HbA1c、TyG指數升高，HDL-C下降是T2DM患者發生白蛋白尿的危險因素（P＜0.05，見表6）。

2.7 TyG指數預測T2DM患者發生白蛋白尿的ROC曲線 繪制TyG指數、lgHOMA-IR、FPG、TG預測T2DM患者發生白蛋白尿的ROC曲線，結果顯示，TyG指數預測T2DM患者發生白蛋白尿ROC曲線下面積為0.834〔95%CI（0.799，0.865）〕， 均 大 于 lgHOMAIR、FPG、TG，差異有統計學意義（Z值分別為7.288、5.838、2.221，P＜0.001）。TyG指數為9.57時，其約登指數最大為0.53，故以9.57為最佳截斷值，靈敏度為66.1%，特異度為87.3%（見表7、圖1）。

表5 T2DM患者TyG指數與lgUACR的多元線性回歸分析Table 5 Association of TyG index with log-transformed UACR in patients with T2DM analyzed using multiple linear regression

表6 T2DM患者發生白蛋白尿影響因素的Logistic回歸分析Table 6 Logistic regression analysis of risk factors for albuminuria in patients with T2DM

表7 TyG指數、lgHOMA-IR、FPG、TG預測T2DM患者發生白蛋白尿的ROC曲線Table 7 ROC curve analysis of TyG index，log-transformed HOMA-IR，FPG and TG in predicting albuminuria in T2DM patients

圖1 TyG指數、lgHOMA-IR、FPG、TG預測T2DM患者發生白蛋白尿的ROC曲線分析Figure 1 ROC curve analysis of TyG index，log-transformed HOMAIR，FPG and TG in predicting albuminuria in T2DM patients

3 討論

DKD以腎小球濾過缺陷為特點，主要表現為尿蛋白持續增加和腎小球濾過率逐漸下降[2]。DKD早期癥狀多不顯著，起病隱匿，僅表現為腎臟代償性增大，腎血流量升高，腎小球濾過率增加，腎小球的形態學改變，包括腎小球基底膜增厚、系膜擴張、足細胞丟失和剩余足細胞肥大，出現微量或少量的蛋白尿，一旦發展至臨床DKD期，出現腎小球硬化和腎小管間質纖維化，腎功能進行性惡化，出現持續大量蛋白尿，腎小球濾過率下降[11]，臨床治療上較為困難，因而T2DM患者均應進行UACR篩查，及早發現，早期干預，從而減緩DKD的發生發展。本研究對TyG指數與T2DM患者發生白蛋白尿的關系進行探討，相關性分析顯示T2DM患者TyG指數與UACR水平呈正相關，多元線性回歸分析顯示，校正性別、年齡、BMI等其他因素影響后，TyG指數仍與UACR呈正相關。Logistic回歸分析顯示TyG指數升高是T2DM患者發生白蛋白尿的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示使用TyG指數提示T2DM患者發生白蛋白尿較HOMA-IR或單獨使用FPG、TG更好，表明TyG指數有可能作為預測DKD發生的一個生物學指標。KHAN等[12]在一項納入227例代謝綜合征患者的橫斷面研究中發現，TyG指數與UACR呈高度正相關。ZHAO等[13]通過對2 830例上海北部城市社區受試者進行研究發現，相對于TyG指數低的人群，TyG指數高的人群血管病變的患病率升高。本研究結果與上述兩項研究一致。

胰島素抵抗可能通過高胰島素血癥反應、誘導氧化應激、激活炎性因子、抑制胰島素信號通路等機制參與DKD的發生發展。微量白蛋白尿是DKD最早期表現，基礎實驗發現，高胰島素血癥能誘導腎血管舒張，增加鈉的再吸收，增強腎素-血管緊張素系統，誘導腎小球超濾，增加腎小球濾過率（GFR），導致腎小球高壓力，從而導致腎小球硬化和腎小球功能障礙，此外，胰島素抵抗可誘導氧化應激，破壞對腎臟具有保護作用的核因子紅細胞2相關因子-2的活化，進而損傷腎臟組織[14]。SHIMOBAYASHI等[15]研究表明，胰島素抵抗通過抑制胰島素信號通路，增加單核細胞趨化蛋白1的產生，從而誘導脂肪組織炎性反應，激活和釋放促炎細胞因子如白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF）-α，誘導內皮功能障礙，導致白蛋白尿發生，腎臟功能受損。邵瀅等[16]回顧性分析了84例單純糖尿病患者、109例DKD患者和40例同期體檢健康者的胰島素抵抗水平，發現DKD患者的胰島素抵抗明顯高于單純糖尿病組和健康對照組。此外，一項納入738例T2DM患者隨訪5年的前瞻性研究發現，隨著胰島素抵抗的增加，微量白蛋白尿的發生率逐漸升高，胰島素抵抗可預測T2DM患者微量白蛋白尿的發生[17]。本研究結果顯示微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的TyG指數、HOMA-IR水平均顯著高于正常白蛋白尿組，且多因素Logistic回歸分析顯示TyG指數的OR值高于HOMA-IR。綜上可見，TyG指數能更好地反映胰島素抵抗對T2DM患者白蛋白尿的影響。

高血糖、血脂異常是DKD重要的危險因素。對離體培養的人腎臟系膜細胞持續性高血糖刺激不僅會導致其凋亡和基質增多，還可能會促進人腎小球系膜細胞分泌部分炎性因子，造成DNA和RNA損傷，導致并加重腎間質纖維化[18]。近期一項臨床研究也發現不同的血糖水平影響早期DKD的發生發展，血糖波動異常組的尿微量白蛋白水平顯著提高，加強控制血糖水平可以延緩早期糖尿病腎臟并發癥的發生發展[19]。血脂異常可通過增強氧化應激、單核細胞遷移、內皮細胞功能紊亂等機制對腎臟造成損傷，加重腎臟損害[20]。本研究結果顯示，TyG指數、TC、LDL-C與UACR呈正相關，HDL-C與UACR呈負相關，微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的TyG指數、FPG、TC、TG水平均高于正常白蛋白尿組，HDL-C水平低于白蛋白尿組。TyG指數是FPG與TG的乘積指數，兩者分別是血糖和血脂代謝指標，較好地反映了糖毒性和脂肪毒性在DKD中起著十分重要的作用。

目前國內外鮮有關于TyG指數與T2DM患者白蛋白尿相關性的報道，本研究通過探討T2DM患者TyG指數與UACR的關系，為T2DM患者進行及早干預，判斷病情，減緩DKD的發生發展提供了一定的理論依據。本研究結果顯示，eGFR總體水平略偏高，考慮與絕大多數研究對象處于正常白蛋白尿期和微量白蛋白尿期，而大量白蛋白尿期研究對象較少有關，后期將繼續擴大樣本量，進一步細化eGFR分層，從而更精細化評估TyG指數與eGFR的關系。同時由于本研究是一項回顧性研究，后期有待完善隨訪研究以確定TyG指數預測DKD的準確度，為臨床上T2DM患者發生白蛋白尿的評判提供新的參考指標。

綜上所述，TyG指數升高與T2DM患者白蛋白尿的發生發展密切相關，有望成為預測T2DM患者發生DKD的新型且簡單實用的生物學指標。

作者貢獻:趙麗、王東負責研究的構思與設計；朱轉轉、李彥彥、夏虹、戴梅清、郭暢、于凡參與數據采集；趙麗、袁國躍、楊玲、王東負責研究指導；朱轉轉進行統計分析及論文撰寫；所有作者閱讀并批準了最終稿件。

本文無利益沖突。