慢性精神分裂癥患者血漿白介素17與糖脂代謝的相關性研究

王娟 ，楊亞婷 ，張雨龍 ，劉志偉 ，鐘怡 ，寧曉帥，李文正，姚獻虎，劉寰忠*

精神分裂癥是一種以感知覺、思維、情感和認知功能發生障礙為表現的重型精神障礙，具有高致殘率、高病死率和高社會負擔的特點[1-2]。一項全國性調查顯示，我國有716萬人患過精神分裂癥[3]。白介素（IL）-17是重要的促炎細胞因子，由CD4+T細胞分化成的輔助性T細胞17（Th 17）輔助細胞分泌[4]。IL-17的異常表達與慢性炎癥、自身免疫性疾病密切相關[5]。IL-17可以促進T細胞的激活和刺激上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞產生多種細胞因子如IL-6、IL-8、粒細胞-巨噬細胞刺激因子等，從而導致炎癥的發生[5]。有研究發現，糖尿病、肥胖、代謝綜合征等發病均存在慢性炎癥機制，IL-17參與糖尿病、代謝綜合征的炎性反應[6-8]。IL-17所誘導的慢性炎癥在胰島素抵抗和胰島細胞損傷中扮演著重要角色[9]，但目前在精神分裂癥中尚無相關報道。因此，本研究旨在探討慢性精神分裂癥患者血漿IL-17與糖脂代謝是否存在相關性，為臨床提供更多證據。

1 資料與方法

1.1 研究標準 納入標準：（1）年齡18～＜75歲；（2）根據國際疾病分類第十版（the 10th revision of the International Classification of Diseases，ICD-10）相關標準，由2名高年資醫師診斷為精神分裂癥；（3）病程≥5年；（4）患者近期未使用免疫抑制劑、抗生素或者與IL-17有關的其他藥物，未發生各類感染如呼吸道感染、皮膚感染等（近1個月內）。排除標準：（1）合并精神發育遲滯、嚴重的神經系統疾病而不能交流者；（2）處于妊娠期或者哺乳期的女性；（3）近期有嚴重軀體疾病者（近3個月內）。

1.2 一般資料 選取2018年4—6月安徽醫科大學附屬巢湖醫院、合肥市第四人民醫院、馬鞍山市第四人民醫院收治的符合研究標準的慢性精神分裂癥患者為研究對象。研究對象本人或其監護人同意參與本研究，由工作人員告知其研究具體流程以及可能存在的危險性和益處，并簽訂紙質版項目知情同意書。本研究經安徽醫科大學附屬巢湖醫院倫理委員會批準（編號201805-kyxm-03），并在中國臨床試驗注冊中心立項（編號ChiCTR1800017044）。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 收集患者的性別、年齡、婚姻狀況、受教育年限等社會人口學資料，從住院電子病歷系統中收集患者的首次發病年齡、總病程、慢性病史、服用抗精神病藥物種類和劑量，抗精神病藥物劑量統一換算為氯丙嗪等效劑量，采用世界衛生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）法（https：//www.whocc.no/atc_ddd_index/）。

1.3.2 血漿IL-17水平檢測及分類 于6：00～8：00采用EDTA抗凝管收集患者空腹靜脈血，送至檢驗科分離，1 000 ×g離心30 min，取分離后的血漿儲存于-80℃的冰箱，采用免疫學分析方法（直接夾心法）進行檢驗：熒光發光微球偶聯的抗人IL-17單抗與生物素標記的IL-17配對抗體以及送檢血液樣本中的IL-17結合成“三明治”復合物，再與加入的藻紅蛋白標記的鏈霉親和素反應。試劑盒為12項細胞因子檢測試劑盒（青島瑞斯凱爾生物科技有限公司），儀器為BD FACSCalibur流式細胞儀（艾森公司）。

依據患者血漿IL-17水平的四分位點分為IL-17高水平組（≥P75）和IL-17低水平組（＜P75）。

1.3.3 糖脂代謝指標檢測 于6：00～8：00收集患者空腹靜脈血，送至醫院檢驗科檢驗，采用自動分析儀檢測血脂指標和空腹血糖、胰島素、胰高血糖素。總膽固醇測定采用CHOD-POD法（試劑盒：北京利德曼公司生化股份有限公司），三酰甘油測定采用GPO-PAP法（試劑盒：北京利德曼公司生化股份有限公司），高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）采用終點法測定〔試劑盒：東軟威特曼生物科技（南京）有限公司〕。空腹血糖測定采用氧化酶法（試劑盒：美康生物科技有限公司），胰島素采用電化學發光法測定（試劑盒：德國羅氏診斷有限公司），胰高血糖素采用放射免疫法測定（試劑盒：北京北方生物技術研究院有限公司）。

1.3.4 量表評估 采用30條項目版的陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）對納入的慢性精神分裂癥患者的精神癥狀進行評估。PANSS包括3個分量表，分別為陽性分量表、陰性分量表和一般精神病理量表。每個條目評分按精神癥狀嚴重程度逐漸遞增，為1～7分。PANSS及其各分量表的得分越高代表精神癥狀越嚴重。

1.4 觀察指標 比較IL-17高水平組和IL-17低水平組患者一般資料，分析血漿IL-17水平與糖脂代謝指標間的關系，并探究慢性精神分裂癥患者血漿IL-17水平的影響因素。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析。連續性變量首先進行正態性分布檢驗，如符合則以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；如不符合則以M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman秩相關分析。慢性精神分裂癥患者血漿IL-17水平的影響因素分析采用二元Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 本研究共納入327例慢性精神分裂癥患者，其中男192例，女135例；年齡46.0（17.0）歲；已婚92例，未婚/離異/喪偶221例；受教育年限8（5）年；發病年齡25（12）年；總病程17.0（16.0）年；有糖尿病史38例（11.6%）；氯丙嗪當量390（365）mg/d；總膽固醇4.60（1.35）mmol/L；三酰甘油1.84（1.26）mmol/L；HDL（1.05±0.27）mmol/L；LDL（2.40±0.63）mmol/L；空腹血糖（5.34±1.35）mmol/L；胰島素7.75（7.14）mU/L；胰高血糖素21.4（24.2）ng/L；IL-17 3.56（7.97）ng/L；PANSS總分（78.0±24.3）分，陽性量表得分（18.0±7.5）分，陰性量表得分（21.6±7.6）分，一般精神病理量表得分（38.5±12.7）分。

327例患者中，IL-17高水平患者82例〔IL-17為33.20（51.82）ng/L〕、IL-17低水平患者245例〔IL-17為2.69（2.39） ng/L〕。

2.2 兩組患者社會人口學資料和臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、婚姻狀況、受教育年限、總病程、糖尿病史比例、氯丙嗪當量、總膽固醇水平、三酰甘油水平、LDL水平、空腹血糖水平、PANSS總分及其各分量表得分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者發病年齡、HDL水平、胰島素水平、胰高血糖素水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 慢性精神分裂癥患者血漿IL-17水平與糖脂代謝指標的相關分析 Spearman秩相關分析顯示，血漿IL-17水平與HDL、胰高血糖素水平呈正相關（P＜0.05），與總膽固醇、三酰甘油、LDL、空腹血糖、胰島素水平無相關關系（P＞0.05，見表2）。

2.4 慢性精神分裂癥患者血漿IL-17水平影響因素的二元Logistic回歸分析 以慢性精神分裂癥患者血漿IL-17水平（賦值：IL-17高水平=1，IL-17低水平=0）為因變量，以性別（賦值：男性=1，女性=0）、年齡（賦值：實測值）、婚姻狀況（賦值：已婚=1，未婚/離異/喪偶=0）、教育年限（賦值：實測值）、發病年齡（賦值：實測值）、總病程（賦值：實測值）、氯丙嗪當量（賦值：實測值）、總膽固醇（賦值：實測值）、三酰甘油（賦值：實測值）、HDL（賦值：實測值）、LDL（賦值：實測值）、空腹血糖（賦值：實測值）、胰島素（賦值：實測值）、胰高血糖素（賦值：實測值）、PANSS總分各量表分得分（賦值：實測值）為自變量，進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，HDL、胰島素是慢性精神分裂癥患者血漿IL-17水平的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

表1 兩組患者社會人口學資料和臨床資料比較Table 1 Comparison of socio-demographic and clinical data between two groups

表2 慢性精神分裂癥患者血漿IL-17水平與糖脂代謝指標的Spearman秩相關分析結果Table 2 Spearman correlation analysis of plasma IL-17 level and glycolipid metabolic indices in patients with chronic schizophrenia

表3 慢性精神分裂癥患者血漿IL-17水平影響因素的二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors on plasma IL-17 level in patients with chronic schizophrenia

3 討論

精神分裂癥是慢性反復發作的重性精神障礙，治療方法主要是服用抗精神病藥物。臨床上因長期服藥造成的代謝綜合征是治療依從性的重要影響因素。本課題組之前的研究已經發現，慢性精神分裂癥患者存在更高的胰島素抵抗指數[10]、血脂異常[11]，且血脂代謝、代謝綜合征與超敏C反應蛋白存在相關性[11-12]。有研究顯示，應用抗精神病藥物使患者的炎性反應更強[13]。故本研究選擇長期服用抗精神病藥物的慢性精神分裂癥患者進行研究。一直以來均有假說提出精神分裂癥的發生、發展與免疫機制密切相關[14]。有研究顯示，Th17細胞/IL-17炎癥通路是精神分裂癥患者最主要的炎性反應通路[15]，故本研究主要圍繞血漿IL-17水平進行探討和分析。

本研究共納入327例慢性精神分裂癥患者，其血漿IL-17水平為3.56（7.97）ng/L。IL-17由Th17細胞分泌[16]，是炎性反應中非常重要的促炎細胞因子，其發揮生理功能的途徑為：CD4+T細胞在某些因子的刺激下活化為Th17細胞，Th17細胞主要分泌IL-17，IL-17誘導上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞合成分泌IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等，促進細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達，激活下游炎性通路，從而導致炎癥的產生，并通過與這些致炎因子的相互作用形成正反饋效應，將炎性反應不斷放大[5]。故IL-17是炎性反應中非常重要的早期啟動因子。目前的研究顯示，精神分裂癥患者IL-17水平差異較大。如EL KISSI等[17]報道未服藥的急性精神分裂癥患者IL-17水平為110（52.5，215）ng/L，明顯高于對照組；BOCCHIO-CHIAVETTO等[18]報道的首發精神分裂癥患者的IL-17水平為9.1（19.6）ng/L，低于健康對照組；孫志剛等[19]報道未服藥的精神分裂癥患者IL-17水平為（4.60±1.78）ng/L，與對照組IL-17水平無差異。各項研究報道的關于精神分裂癥患者IL-17水平差異較大，因此無法確定其分界范圍，故本研究以研究對象血漿IL-17水平的四分位點進行高低值區分，以血漿IL-17水平P75及以上者為IL-17高水平患者，P75以下者為IL-17低水平患者。

本研究發現在慢性精神分裂癥患者中，IL-17高水平患者較IL-17低水平患者有更高的HDL水平、胰島素水平和胰高血糖素水平。Spearman秩相關分析結果顯示，血漿IL-17水平與HDL、胰高血糖素水平呈正相關。二元Logistic回歸結果顯示，慢性精神分裂癥患者血漿IL-17水平與HDL、胰島素相關。本研究的上述結果提示，在慢性精神分裂癥患者中，血漿IL-17水平與糖脂代謝存在相關關系。目前國內外在非精神分裂癥個體中也有相關類似的報道，如李慶等[20]報道，妊娠期糖尿病組較妊娠期非糖尿病組IL-17水平高，且IL-17水平與空腹血糖、餐后1 h空腹血糖、餐后2 h空腹血糖、三酰甘油呈正相關；張倩輝等[21]報道，IL-17A啟動子基因多態性與血脂有關。也有研究顯示，婦女妊娠期間IL-17與胰島素抵抗的發生無顯著相關關系[22]。大部分研究結果顯示，IL-17與糖脂代謝存在相關，各研究結果的差異可能與研究方法、研究對象、檢測方法等不同有關。

本研究結果顯示，慢性精神分裂癥患者血漿IL-17水平與胰島素、胰高血糖素水平呈正相關。CHEN等[23]研究顯示，新確診的2型糖尿病患者IL-17水平較對照組高，且糖尿病患者外周血單核細胞中IL-17 mRNA和RORγ t（Th17的特征性轉錄因子）的表達增加，且這種基因表達增加與腫瘤壞死因子α（TNF-α）的基因表達有關。此外，抗IL-17中和抗體治療可以提高血清脂聯素濃度，降低血清TNF-α水平，并增強脂肪細胞分化標志物，這些數據表明，IL-17可能在胰島素抵抗和糖尿病的發生發展中起關鍵作用[24]。多項研究結果表明，IL-17失調可導致促炎細胞因子的過度表達和慢性炎癥，這種炎癥狀態可能在胰島素抵抗的進展中起著至關重要的作用[25]。但IL-17參與糖尿病發病過程的確切機制尚不清楚。一些研究提出了可能的假說：IL-17激活了核因子κB（NF-κB）信號通路途徑，從而上調炎性細胞因子的基因表達[26]，由此IL-17刺激促炎細胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的產生，從而誘導胰島素抵抗，最終導致糖尿病的發展[27]。

本研究結果還顯示慢性精神分裂癥患者血漿IL-17水平與HDL水平呈正相關。MANTI等[28]研究顯示IL-17與膽固醇、三酰甘油、LDL呈正相關，與HDL無相關關系。也有研究顯示，IL-17與代謝呈負相關，如SURENDAR等[29]報道代謝綜合征患者比非代謝綜合征患者的IL-17水平更低，且隨著代謝綜合征組分的逐漸增加，IL-17水平逐步降低。ELJAAFARI等[30]報道炎性環境反而抑制了脂肪形成和脂肪細胞的胰島素應答。有研究顯示，在以分枝桿菌為基礎的1型糖尿病輔助治療中，產生IL-17的細胞被證明對疾病有保護作用[31]。IL-17在糖尿病、高血壓、肥胖、代謝綜合征、心血管疾病等疾病的作用機制在很大程度上是不清楚的，期望看到IL-17在血脂異常中是升高的，但試驗結果卻未顯示，IL-17與脂類代謝指標之間的關系及具體機制尚不明確，有待進一步的研究結果揭示。

本項研究仍然存在不足：（1）本研究為橫斷面研究，很難判斷血漿IL-17水平與糖脂代謝指標的因果關系，很難得出“預測”的結論；（2）本研究缺乏健康對照組，難以判斷慢性精神分裂癥患者與對照組血漿IL-17水平的差異。

綜上所述，高IL-17水平的慢性精神分裂癥患者胰島素、胰高血糖素、HDL水平更高，且血漿IL-17水平與糖脂代謝指標存在關聯。本研究結果對闡述精神分裂癥人群的糖脂代謝和自身免疫的內在關聯及機制有一定的意義。既往研究已經發現精神分裂癥患者較普通人群有更嚴重的代謝異常和炎性反應，且兩者存在相關性已被證實。究竟是什么原因導致精神分裂癥患者存在更高的代謝異常和炎性反應？是精神分裂癥這個疾病本身的特點，還是抗精神病藥物的使用引起，還是其他原因，目前暫不得知，這也是本課題組接下來的研究重點，將進一步研究首發未服用抗精神病藥物的精神分裂癥患者的代謝水平和免疫機制，從而探索相關具體機制。

作者貢獻:王娟、張雨龍、劉志偉、鐘怡、劉寰忠負責文章的構思與設計；王娟、張雨龍負責研究的實施與可行性分析；王娟、楊亞婷、張雨龍、劉志偉、鐘怡、寧曉帥、李文正、姚獻虎負責數據收集；王娟、楊亞婷、張雨龍、劉志偉、鐘怡、寧曉帥負責數據整理；王娟、楊亞婷負責統計學處理；王娟、劉寰忠負責結果分析與解釋，撰寫及修訂論文，并負責文章的質量控制及審校；劉寰忠對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。