中藥輔助治療類風濕關節(jié)炎肺間質病變的系統(tǒng)性評價及GRADE證據(jù)分級

趙敏　王炳森　曾照富　韓青青

摘要：目的：系統(tǒng)性評價中藥輔助治療治療類風濕關節(jié)炎肺間質病變（Rheumatoid Arthritis Associated Interstitial Lung Disease，RA-ILD）的臨床療效及其證據(jù)分級。方法：通過主題詞在維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、Cochrane Library、PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索后，對納入的文獻進行基本信息摘取，采用Cochrane評分標準對納入文獻進行質量評價，使用RevMan5.3軟件進行Meta分析，運用GRADE軟件對分析結果進行證據(jù)級別評級。結果：最終納入10篇臨床研究，Meta分析結果顯示，在提高有效率方面，中藥輔助組較單純西藥組有一定優(yōu)勢[OR=4.45，95%Cl=（2.86，6.91），p<0.00001]。在改善肺部HRCT影像[SMD =-2.95，95%Cl （-4.18，-1.72），p <0.00001]、用力肺活量（FVC）[SMD=1.21，95%CI（0.72，1.70），P<0.00001]方面中藥輔助組具有明顯優(yōu)勢。

關鍵詞：類風濕關節(jié)炎肺間質病變中藥肺功能?? meta分析

【中圖分類號】R28????????&nbsp;??? 【文獻標識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）12--02

類風濕關節(jié)炎（rheumatiodarthritis，RA）是一種以累及外周關節(jié)為主的全身性自身免疫性疾病。其中因肺臟具有充足的血供和豐富的結締組織，故肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）是其臨床常見的臟器病變。該病早期臨床癥狀往往非常隱匿，晚期易導致肺間質纖維化，因此對RA-ILD患者的早期診斷和綜合治療越來越受醫(yī)學界的重視。

近年來多項臨床研究 [2-11]表明中藥輔助療法在提高其臨床療效、控制病情以及改善后期生活質量方面優(yōu)于單純的西藥療法。但上述的各個臨床觀察多屬小樣本的臨床觀察，其臨床數(shù)據(jù)和結論具有一定差異和爭論。因此，本研究采用meta分析合并同類數(shù)據(jù)再次分析，重新評價中藥輔助治療RA-ILD的臨床療效及安全性，為今后臨床治療RA-ILD提供新的循證依據(jù)。

1.資料與方法

1.1文獻檢索

分別在CNKI、萬方、維普、Pubmed、Cochrane Library（時間至2021年6月）5個中英文數(shù)據(jù)庫中檢索關于中藥輔助治療RA-ILD的隨機對照臨床研究。中英文主題詞分別設為“Rheumatoid arthritis associated interstial lung disease”、“類風濕關節(jié)炎肺間質病變”、“類風濕關節(jié)炎間質性肺疾病”及“RA-ILD”。

1.2文獻納入標準

（1）研究對象符合RA-ILD診斷標準的患者[12-14]。（2）有完整的觀察指標數(shù)據(jù)。（3）干預措施：對照組服用西藥，實驗組為內(nèi)服中藥聯(lián)合對照組所用藥物。（4）研究為隨機對照研究。

1.3文獻排除標準

（1）合并其他嚴重肺部疾病。（2）基礎實驗、綜述進展、重復發(fā)表、經(jīng)驗案例。（3）隨機方法設置不嚴謹（如就診順序等）。（4）前后自身對照。

1.4文獻數(shù)據(jù)提取和質量評價

由三位參與本研究人員分別對10篇文獻基本信息進行摘錄，使用Cochrane評價手冊5.1.0對納入的10篇文獻進行研究評價。

1.5統(tǒng)計分析

采用Revman5.3軟件對納入的10篇研究進行meta統(tǒng)計學分析，當數(shù)據(jù)為二分類變量時，用比值比表示，當數(shù)據(jù)為連續(xù)變量時以標準化均數(shù)差表示，均計算95%可信區(qū)間（CI）。異質性分析用I2和Q檢驗（p值）來評判。

1.6證據(jù)的質量評價

運用GRADEpro3.6軟件從5個降級方面（結果不一致性、風險偏倚、間接性、發(fā)表偏倚、不精確性）對meta分析的結果進行證據(jù)質量評價，最終證據(jù)評判的等級為極低、低、中、高四個等級。

2結果

2.1檢索結果

通過關鍵詞搜索分別檢索5個數(shù)據(jù)庫，初步檢索到 229篇關于中藥輔助治療RA-ILD的文獻，依照設定的納排準標最終納入10篇臨床研究。

2.2納入文獻特征

最終共納入10篇關于中藥輔助治療RA-ILD的隨機對照臨床研究。各研究納入患者例數(shù)最少45例，最多120例;年齡區(qū)間在45歲-75歲;兩組男女比例具有一定差異，總體女性較多;納入對象的病程涵蓋RA-ILD的早期到后期，各研究所設結局指標可基本反應病情變化，數(shù)據(jù)較完整，具有可比性，見表1。

2.3納入文獻方法質量評價

對納入10篇文獻的方法質量進行評價。10項研究經(jīng)過評價后均評為B級，所有研究均采用隨機法，所有研究對于分配隱藏情況、是否實施盲法、結果評價情況及其他偏倚來源均不清楚，所有研究均未發(fā)現(xiàn)明顯的選擇性報告偏倚險。

2.4Meta分析結果

（1）臨床有效率：有8項研究以有效率作為結局觀察指標。其中實驗組共277例，對照組共278例，分析結果I=0%（p=0.64），異質性較小，采用固定效應模型。合并數(shù)據(jù)分析后[OR=4.45，95%Cl=（2.86，6.91），p<0.00001]，結果存在統(tǒng)計學差異，表明在治療RA-ILD的過程中，治療組優(yōu)于對照組，見圖1。

（2）肺部HRCT：有9項研究以肺部HRCT為結局觀察指標。各個研究對RA-ILD患者的肺部HRCT評價標準主要從預定的幾個層面病變面積及程度所對應的積分變化來判定。其中實驗組共329例，對照組共327例，分析結果I=97%（p <0.00001），存在異質性，采用隨機效應模型。合并數(shù)據(jù)分析后[SMD =-2.95，95%Cl （-4.18，-1.72），p <0.00001]，結果具有統(tǒng)計學差異，表明實驗組在降低肺部HRCT影像學表現(xiàn)積分、改善肺臟組織方面較對照組更具優(yōu)勢，見圖2。

（3）肺功能：納入的研究中有8篇可以合并分析用力肺活量（FVC），F(xiàn)VC分析結果l=87%（p<0.00001），存在異質性，采用隨機模型，合并數(shù)據(jù)后[SMD=1.21，95%CI（0.72，1.70），P<0.00001]。結果具有統(tǒng)計學差異，表明實驗組在提高患者的用力肺活量方面較對照組具有一定優(yōu)勢，分別見圖3。

2.5GRADE證據(jù)分析結果

本次研究主要對有效率的結局指標進行證據(jù)等級評價，依照五個降級方面的要求對證據(jù)降級，最終評判本研究的有效率證據(jù)級別為中等。見圖4。

討論

近年來，多項臨床研究表明中藥輔助療法在改善RA-ILD癥狀方面具有一定優(yōu)勢，因此本研究采用meta分析方法對中藥輔助治療RA-ILD的臨床文獻進行客觀的評價和總結，為臨床中藥輔助治療提供循證醫(yī)學依據(jù)。

在這10項臨床研究中，我們分析了超過700名中藥輔助治療的RA-ILD患者，結果中藥輔助治療能明顯改善本病的臨床癥狀及肺功能，表明各個研究的大部分結果與整體結果相一致。目前研究表明中藥輔助治療RA-ILD的機理主要是通過抑制肺組織中TGF-β1的表達，降低肺組織中TIMP-1和MMP-9蛋白表達，減少肺組織的成纖維細胞α-SMA表達，糾正MMP-9/TIMP-1失衡加速細胞外基質的降解，從而來延緩肺纖維化的形成。

因此臨床異質性的存在可能會導致結果中一定程度的統(tǒng)計異質性。不一致的結論可能與病程長短相關，眾所周知，RA-ILD的病程長短與治療的效果有明顯的差異，本次納入的文獻中的患者疾病療程為1年至30年，病程的長度的跨越很有可能導致臨床異質性的存在。第二還需考慮與觀察療程長短有關，本次所納入的10項研究中，療程觀察療程為3月至12月不等，而在患病年限不同的基礎上，觀察療程的差異則更可能會帶來臨床異質性。除此之外，肺CT結果的異質性還尤其考慮與肺CT評分人員的不同相關。

綜上為保證中藥輔助治療RA-ILD的研究能更好的運用于臨床，后續(xù)的臨床研究可以從實行雙盲、擴大觀察樣本量、組建多中心、控制觀察療程、量化臨床療效指標以及統(tǒng)一培訓評分人員等方面來進一步完善。

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