建立藥品抽檢品種篩選數(shù)學(xué)模型的設(shè)計與探討

歐淑芬　黃卉　譚敏

摘要：藥品抽驗(yàn)是藥品監(jiān)管的重要工具，對日常抽驗(yàn)而言，目前國內(nèi)尚未有統(tǒng)一的品種篩選指標(biāo)體系。文章提出了一種適用于數(shù)量基數(shù)極大的終端藥品市場抽驗(yàn)優(yōu)先順序的品種篩選數(shù)學(xué)模型。研究基于對某市2017-2021年藥品使用及抽檢歷史數(shù)據(jù)的實(shí)證分析，運(yùn)用比例分析法及主、客觀賦權(quán)法排出抽驗(yàn)品種的優(yōu)先順序。該方法經(jīng)過驗(yàn)證，能科學(xué)篩選出群眾關(guān)注度高的品種，確保藥品抽驗(yàn)的代表性。

關(guān)鍵詞：藥品抽驗(yàn);模型

【中圖分類號】R97???????????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）12--03

正文

藥品抽驗(yàn)是藥品監(jiān)管的重要工具，是監(jiān)督和評價上市藥品質(zhì)量的重要手段和方法。目前，我國執(zhí)行的是國家、省兩級抽驗(yàn)制度，部分地市也會撥出專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)開展本地藥品的監(jiān)督抽驗(yàn)。從組織形式上看，國家藥品抽驗(yàn)品種目錄由國家制定。省（含部分地市）藥品抽驗(yàn)?zāi)夸浻筛魇∈懈鶕?jù)市場情況自行制定，作為國家抽驗(yàn)的補(bǔ)充。

在實(shí)際執(zhí)行層面，各?。ê糠值厥校┓稚⒅贫ǖ某轵?yàn)品種目錄，在設(shè)計上多采用和國家級抽驗(yàn)類似的理念，較多關(guān)注的是市場不良反應(yīng)問題多，穩(wěn)定性程度較低的品種。以此為依據(jù)的抽驗(yàn)結(jié)果，雖然能在一定程度上反映當(dāng)?shù)厮幤返氖褂冒踩闆r，把控藥品風(fēng)險，但是由于設(shè)計上考慮的因素較為單一，對廣大群眾關(guān)心的市場占有量大的品種，或者市場占有量不大但經(jīng)濟(jì)份額較大的治療重大疾病罕見病藥品考慮不足，容易出現(xiàn)重復(fù)檢驗(yàn)或者抽驗(yàn)盲區(qū)，不能全面的反映當(dāng)?shù)厮幤肥褂玫馁|(zhì)量狀況。因此，在有限的政府監(jiān)管資源情況下，需要建立一個標(biāo)準(zhǔn)化模型，通過科學(xué)的方法進(jìn)行篩選，來確保藥品抽驗(yàn)的代表性，使其更有效的發(fā)揮監(jiān)督抽驗(yàn)的效果和影響力。

鑒于此，本文主要通過參照有關(guān)文獻(xiàn)和其它產(chǎn)品抽驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計原理，結(jié)合藥品特點(diǎn)，從質(zhì)量、市場及資源等多維度出發(fā)，設(shè)定指標(biāo)參數(shù)和權(quán)重，同時基于對某市2017-2021年藥品使用及抽檢歷史數(shù)據(jù)的實(shí)證分析，結(jié)合專業(yè)統(tǒng)計學(xué)方法，提出構(gòu)建藥品抽驗(yàn)品種篩選數(shù)學(xué)模型的新方法。

1 研究背景及總體思路

當(dāng)前，隨著我國醫(yī)改進(jìn)入深水區(qū)，醫(yī)藥行業(yè)的格局正發(fā)生著深刻的轉(zhuǎn)變。其中，受國家一致性評價、國家、省級帶量集中采購、醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整等政策影響，藥品市場重點(diǎn)品種出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性變化。這對監(jiān)管部門緊跟市場變化、開展針對性監(jiān)督抽驗(yàn)工作提出了新的要求。更進(jìn)一步，隨著科學(xué)監(jiān)管體系的發(fā)展和大數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的不斷成熟，在藥品各監(jiān)管領(lǐng)域，對藥品不良反應(yīng)、藥品注冊審評、藥品歷史抽驗(yàn)、藥品銷售等大量數(shù)據(jù)的互聯(lián)分析提出了更高要求。如何充分利用這些數(shù)據(jù)，從中挖掘潛在的具有寶貴價值的信息和影響因素;這些信息或影響因素如何進(jìn)行定性或定量分析以提高抽驗(yàn)品種篩選的科學(xué)性等等，這些問題是構(gòu)建藥品抽驗(yàn)品種篩選模型的重要問題。通過查詢文獻(xiàn)、專家咨詢、以及實(shí)證分析，確定設(shè)計思路如下：

根據(jù)《藥品質(zhì)量抽查檢驗(yàn)管理辦法》第十一條規(guī)定，藥品抽檢分成兩大類，一類為靶向抽檢，一類為日常抽檢。靶向抽驗(yàn)以確保藥品安全重點(diǎn)品種得到有效監(jiān)管為目的;日常抽驗(yàn)則是針對“臨床用量較大、使用范圍較廣”品種。兩種抽驗(yàn)對品種要求不同，靶向抽驗(yàn)品種應(yīng)盡可能100%覆蓋到位，日常抽驗(yàn)則需要進(jìn)行品種篩選。因此，本研究認(rèn)為靶向抽驗(yàn)品種可直接從各類藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)中調(diào)取。日常抽驗(yàn)由于數(shù)據(jù)龐雜，適宜通過引入經(jīng)濟(jì)性評價指標(biāo)，綜合產(chǎn)品風(fēng)險等級設(shè)置權(quán)重建立綜合評價模型，按品類對品種進(jìn)行分層抽驗(yàn)，盡可能覆蓋市場主要品種，保障藥品安全大局。

2? 靶向抽驗(yàn)品種篩選

9類靶向抽驗(yàn)品種均有明確的指向性，整理相關(guān)數(shù)據(jù)來源如下：具體見表1。

3 日常抽驗(yàn)品種篩選模型的建立

日常抽驗(yàn)品種篩選模型是本次研究的重點(diǎn)。對日常抽驗(yàn)而言，目前國內(nèi)尚未有統(tǒng)一的篩選指標(biāo)體系，無法保障在終端大量用藥基礎(chǔ)上，篩選出代表性品種，使其能充分的反映廣大人群的關(guān)注，確保使用量大、高風(fēng)險品種的質(zhì)量始終在監(jiān)管視線范圍內(nèi)。為了實(shí)現(xiàn)科學(xué)、系統(tǒng)的排序篩選，模型所建立的指標(biāo)體系必須具備全面實(shí)際性、客觀公平性以及科學(xué)典型性等特征?；谝陨显瓌t，本研究采用的方法為比例分配法以及主、客觀賦權(quán)法。按藥品銷售渠道及藥品類別進(jìn)行分層，依據(jù)各層級銷售比例規(guī)模占比確定抽驗(yàn)比例;針對藥品使用終端較大的變量，設(shè)立評價指標(biāo);隨后用主觀賦權(quán)法算出主觀權(quán)重、客觀賦權(quán)法的熵值法算出客觀權(quán)重，然后再用矩陣法得出組合權(quán)重;最后用極值法和賦值法加上權(quán)重對藥品使用終端品種的相關(guān)評價指標(biāo)進(jìn)行計算，按綜合得分排出抽驗(yàn)優(yōu)先順序，得到各層主要品種排名，實(shí)現(xiàn)科學(xué)篩選。

3.1確定分層規(guī)則及各層抽驗(yàn)比例

3.1.1按銷售渠道分層

受醫(yī)院和零售藥店消費(fèi)群體購藥的差異，將藥品市場按不同銷售渠道進(jìn)行分層（見表2），具體制定抽檢計劃時，可根據(jù)銷售渠道的不同，選取對應(yīng)的抽驗(yàn)環(huán)節(jié)。

3.1.2按藥品類別分層

西藥（含化學(xué)藥品、生物制品）、中成藥、中藥飲片在不同銷售渠道銷售使用特性不一，且不同大類之間數(shù)量存在不可比因素，故在將產(chǎn)品按照西藥（含化學(xué)藥品、生物制品）、中成藥、中藥飲片三大類，也保持和醫(yī)保統(tǒng)計口徑一致。結(jié)合醫(yī)院和零售藥店銷售渠道，共分為五層，分別為醫(yī)院渠道西藥、醫(yī)院渠道中成藥、零售渠道西藥、零售渠道中成藥、零售渠道中藥飲片。

3.1.3確定各層抽驗(yàn)比例

比例分配法是抽驗(yàn)實(shí)際工作中最常用的確定每層抽取樣本容量的方法?？紤]到中藥飲片與西藥、中成藥的數(shù)量計算單位不同，醫(yī)院渠道與零售藥店渠道藥品規(guī)格的不同，難以用數(shù)量指標(biāo)計算各層比例。故使用各層銷售額規(guī)模大小的比例作為確定各層抽取樣本比例參考，利用某市藥品使用終端銷售數(shù)據(jù)進(jìn)行測算，得表3：

3.2確定抽驗(yàn)品種篩選模型指標(biāo)

綜合“臨床用量較大、使用范圍較廣”以及產(chǎn)品風(fēng)險等級要求，分析藥品使用終端變量以及數(shù)據(jù)可獲取性，初步確定以臨床使用的產(chǎn)品數(shù)量，產(chǎn)品金額、是否國家集中采購品種，是否是醫(yī)保品種為評價指標(biāo)。利用某市藥品使用終端的銷售數(shù)據(jù)分別對4個評價指標(biāo)進(jìn)行測算，經(jīng)驗(yàn)證，是否醫(yī)保品種與其他指標(biāo)出現(xiàn)高度重復(fù)情況，因此，最終確定以臨床使用的產(chǎn)品數(shù)量，產(chǎn)品金額、是否國家集中采購品種為評價指標(biāo)。

3.3確定抽驗(yàn)品種篩選模型指標(biāo)權(quán)重

綜合評價是指對多指標(biāo)體系結(jié)構(gòu)描述的對象系統(tǒng)做出全局性、整體性的評價。在綜合評價中，需要確定每個指標(biāo)的權(quán)重，即該指標(biāo)在整體評價中的相對重要程度，權(quán)重越大則該指標(biāo)的重要性越高，對整體的影響就越高。確定指標(biāo)重要性的賦權(quán)方法有很多，但從大范圍上來看，可以分成兩大類：主觀賦權(quán)和客觀賦權(quán)。

主觀賦權(quán)法是根據(jù)專業(yè)知識、時間經(jīng)驗(yàn)通過主觀分析研究后確定各個評價指標(biāo)的重要權(quán)數(shù)的方法，如序關(guān)系分析法，該方法不受樣本采集的限制，且原理簡單、操作靈活。但其缺點(diǎn)是容易根據(jù)自身的主觀意愿和偏好來確定指標(biāo)的重要性，指標(biāo)權(quán)重易受個人學(xué)識、經(jīng)驗(yàn)、習(xí)慣等因素影響。

客觀賦值法來源于客觀實(shí)際，是根據(jù)指標(biāo)所提供的信息量大小和相互關(guān)聯(lián)程度來確定指標(biāo)權(quán)重的方法。熵值法，是最具代表性的一種客觀賦權(quán)法。其原理是通過熵值大小測度已知指標(biāo)數(shù)據(jù)的有效信息量并進(jìn)一步計算出權(quán)重，即通過評價對象給的指標(biāo)差異程度來確定各項(xiàng)指標(biāo)的權(quán)重。熵值法的優(yōu)點(diǎn)是完全依靠指標(biāo)的樣本觀測值自身的信息來判斷指標(biāo)的有效性和重要性，不受人為因素的干擾，可以依據(jù)客觀實(shí)際對系統(tǒng)作出客觀、公正的評價。該方法的缺點(diǎn)是容易受樣本觀測值差異性大小的影響，造成客觀賦權(quán)時產(chǎn)生誤差，出現(xiàn)某個重要性指標(biāo)權(quán)重很小，非重要性指標(biāo)權(quán)重很大的現(xiàn)象。

為減弱主觀因素對序關(guān)系分析法賦權(quán)的干擾，亦可以弱化因樣本數(shù)據(jù)不足導(dǎo)致的熵值法賦權(quán)產(chǎn)生偏差的問題，得到更為客觀和合理的指標(biāo)權(quán)重，本研究建立了基于序關(guān)系分析法和熵值法的動態(tài)組合賦權(quán)模型，以下為其計算步驟：

3.3.1 序關(guān)系分析法計算主觀權(quán)重w

3.3.1.1 確定序關(guān)系及各指標(biāo)權(quán)重比值r

假定有n個評價指標(biāo)，已知X重要性最小，重要性程度r=1，以其為基準(zhǔn)進(jìn)行兩兩比較，設(shè)評價指標(biāo)X（n=1，2，j，…，n）相對于某評價目標(biāo)的重要性程度大于（或不小于）X，則評價指標(biāo)X，X，X，…，X之間確立了序關(guān)系。并按照排序結(jié)果，對各指標(biāo)賦予分值，基于專家關(guān)于評價指標(biāo)X與X的重要性程度之比X/X的理性判斷，即各指標(biāo)與重要性最小的指標(biāo)的權(quán)重比值為r=X/X（3-1）

3.3.1.2 權(quán)重系數(shù)wn的計算

當(dāng)r的理性賦值滿足關(guān)系式（3-1）時，則

w=r/（r+r+r+…+r）

本研究組織10位專家對3個指標(biāo)進(jìn)行賦值打分根據(jù)產(chǎn)品數(shù)量、產(chǎn)品金額、是否國家醫(yī)保目錄品種3個指標(biāo)對篩選日常抽檢中“臨床用量較大、使用范圍較廣”品種的重要程度，通過兩兩比較的方法確定3個指標(biāo)的排序，并將10位專家對3個指標(biāo)的賦值進(jìn)行算數(shù)平均值計算得出各指標(biāo)的主觀權(quán)重系數(shù)w。

3.3.2 熵值法計算客觀權(quán)重V

根據(jù)熵的特性，采用熵值來判斷某個指標(biāo)的離散程度，指標(biāo)的離散程序越大，該指標(biāo)對綜合評價的權(quán)重越大。同時，根據(jù)信息熵定義，計算各指標(biāo)的信息熵和信息效用，并最終計算出每個指標(biāo)的熵權(quán)重。

3.3.2.1 建立評價矩陣

假設(shè)評價指標(biāo)體系中含有m個評價樣本，n項(xiàng)評價指標(biāo)，用n個指標(biāo)作綜合評價的問題，可根據(jù)樣本觀測數(shù)據(jù)建立原始的評價矩陣，其中X為第m個評價樣本在第n項(xiàng)指標(biāo)上的狀態(tài)值（m=1，2，i，…，m;n=1，2，j，…，n）。

3.3.2.2數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)處

由于不同的評價指標(biāo)衡量的事物性質(zhì)不同，導(dǎo)致指標(biāo)之間存在度量即數(shù)量級差異，降低了數(shù)據(jù)的可比性，為了盡可能的反映實(shí)際情況，消除各項(xiàng)指標(biāo)的度量及數(shù)量級間的懸殊差異帶來的影響，避免不合理現(xiàn)象的發(fā)生，本研究基于極值處理法將各指標(biāo)歸一化到[0，1]區(qū)間，并以此計算指標(biāo)信息熵、信息效用及權(quán)重系數(shù)，得：

第j項(xiàng)指標(biāo)的信息熵為（式中，常數(shù)k與統(tǒng)計樣本數(shù)m有關(guān)，k>0，通?？梢匀。?≤Ej≤1），信息效用P=1-E，權(quán)重系數(shù)

3.3.3 組合權(quán)重的確定

設(shè)A為第j個評價指標(biāo)的組合權(quán)重，將A表示為G法得到的權(quán)重系數(shù)w和熵值法得到的權(quán)重系數(shù)V的線性組合，即：，其中0<λ<1。式中，λ為偏好系數(shù)，用于調(diào)節(jié)主客觀因素影響整體權(quán)重體系的程度。利用某市臨床數(shù)據(jù)，本項(xiàng)目中λ=0.7，見表4。

3.4計算各產(chǎn)品的綜合得分

3.4.1指標(biāo)描述：

（1）數(shù)量占比：A產(chǎn)品在其抽驗(yàn)分層中數(shù)量占比=A產(chǎn)品采購數(shù)/廣州市樣本醫(yī)院該分層采購總數(shù);

（2）金額占比：A產(chǎn)品在其抽驗(yàn)分層中金額占比=A產(chǎn)品采購額/廣州市樣本醫(yī)院該分層采購總額;

（3）是否國家集采：以國家藥品集中采購“4+7”、聯(lián)盟采購（“4+7”擴(kuò)面）、第二批、第三批、第四批、第五批的品種目錄為標(biāo)準(zhǔn)，區(qū)分是否國家集采品種;

3.4.2指標(biāo)得分計算方式：

（1）通過極值法對產(chǎn)品數(shù)量占比和金額占比數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，歸至0-1之間。

（2）按相關(guān)要求，國家集采品種要求100%抽檢，非國家集采品種沒有強(qiáng)制要求，即可能抽檢又可能不抽檢，故設(shè)定國家集采品種分值為1，非國家集采品種為0.5。

（3）計算三項(xiàng)指標(biāo)分值的加權(quán)總分。為了便于數(shù)值觀察，將最終得分放大100倍。

4 日常抽驗(yàn)品種篩選模型運(yùn)行測試及結(jié)果分析

依據(jù)本研究確定的抽驗(yàn)品種篩選模型，分別對某市醫(yī)院渠道銷售西藥、中成藥以及零售藥店渠道銷售的西藥、中成藥、中藥飲片各層產(chǎn)品計算綜合得分，按綜合得分排出抽驗(yàn)優(yōu)先順序。以各層中銷售規(guī)模占比最大的醫(yī)院渠道西藥產(chǎn)品為例，在抽取排名前100的品種時，所抽產(chǎn)品的統(tǒng)計情況如下（見表5）：

結(jié)論：

（1）篩選模型顯示：在抽取了醫(yī)院渠道西藥中全部品種的3.4%的情況下，該模型覆蓋了抽驗(yàn)分層31.85%的品種數(shù)量和25.60%的品種金額;篩選出的100個品種中，醫(yī)保品種率為95%，國家集采品種率為91%。表明該模型可以較好地篩選出“臨床用量較大、使用范圍較廣的”重點(diǎn)品種，并兼顧醫(yī)保與國家集采品種。

（2）通過指標(biāo)篩選與測算，該模型篩選出來的品種中，其加權(quán)總分排名在“醫(yī)院渠道銷售西藥”下前30的品種中有7個是該市近五年抽檢未覆蓋到的品種，如抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑類的注射用培美曲塞二鈉、甲磺酸奧希替尼片、替莫唑胺膠囊、多西他賽注射液、聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液，血液和造血系統(tǒng)藥物利伐沙班片、消化系統(tǒng)及代謝藥鹽酸帕洛諾司瓊注射液。這7個品種均為重癥疾病治療藥物，顯示該模型加入經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)進(jìn)行權(quán)重測算后，較以往的品種選取方式更具科學(xué)性和代表性，以此為基礎(chǔ)的藥品監(jiān)督抽驗(yàn)工作可以更準(zhǔn)確的反映地區(qū)藥品安全水平，有助于實(shí)現(xiàn)有效監(jiān)管。

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