硼替佐米治療新診斷多發性骨髓瘤期間心臟不良事件的影響因素及其對生存時間影響的真實世界研究

申曼，黃仲夏 *，李新，張佳佳，裴曉姣，潘振宇，陳文明

本研究價值：

（1）多發性骨髓瘤（MM）是一種易發生于中老年人的發病率逐年增高的血液系統惡性疾患，在硼替佐米治療為主體的新藥時代，MM患者中位生存期已經延長為目前的5～7年。以硼替佐米為基礎的靶向治療緩解率高，可迅速控制MM患者的病情進展。然而，近來的真實世界報道硼替佐米用藥期間可出現危及生命的心臟不良事件（CAEs），已經逐漸引起越來越多臨床醫師的關注。（2）本研究分析了新診斷多發性骨髓瘤（NDMM）患者在應用硼替佐米治療期間出現CAEs對生存時間的影響及發生CAEs的影響因素。結果發現，硼替佐米治療期間出現CAEs的患者預后極差，尤其是第1周期治療時出現的急性CAEs；而危險因素為血紅蛋白＜76 g/L、血清肌酐≥176 μmol/L和吸煙史。（3）硼替佐米治療NDMM患者期間CAEs真實世界中相關研究較少，影響因素不明晰。本研究結果對于指導臨床醫師安全用藥、有效減少CAEs有重要警示和參考價值。NDMM患者在接受硼替佐米化療時，應加強CAEs的管理，積極輸血和糾正腎功能，有利于降低CAEs的發生率，改善患者預后。

多發性骨髓瘤（MM）是一種漿細胞惡性疾病，中位發病年齡為70歲，隨人口老齡化日益嚴重，發病率逐漸上升，占所有惡性腫瘤的1.6%，占血液系統腫瘤的10.0%［1］。隨著蛋白酶體抑制劑——硼替佐米等新藥的廣泛應用，MM的中位生存期由3～5年延長至5～7年［2］。硼替佐米已成為治療新診斷多發性骨髓瘤（NDMM）的Ⅰ類推薦藥物［1］。然而，隨著硼替佐米在臨床的廣泛應用，其不良反應除常見的周圍神經病變之外［3］，心臟不良事件（CAEs）逐漸顯現，近年來偶見個案報道［4-5］，嚴重影響患者的生存和預后，但鮮有真實世界的有關其影響因素的研究。因此，本研究選取本院近10年來收治的NDMM患者，篩選出應用硼替佐米治療期間發生CAEs的患者，分析發生CAEs的危險因素，尋找預防措施，為硼替佐米在真實世界的安全用藥提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年1月—2019年1月北京朝陽醫院西院血液與腫瘤科收治的NDMM患者164例作為研究對象，年齡33～85歲，中位年齡為62歲。患者確診前均完善了骨髓細胞學、血尿M蛋白鑒定及免疫固定電泳、血常規、肝腎功能及骨骼影像學檢查，符合2014年國際骨髓瘤工作組（IMWG）制定的MM診斷標準［6］：骨髓克隆性漿細胞比例≥10%和/或活組織檢查證實有漿細胞瘤，并至少存在一項漿細胞增生相關器官損害表現（貧血、高鈣血癥、腎功能損害、溶骨性病變）。納入標準：根據指南［7］選用以硼替佐米為基礎的化療方案作為一線誘導化療方案。排除標準：（1）原發性系統性淀粉樣變性或者MM合并淀粉樣變性的患者；（2）漿細胞白血病患者；（3）一線化療方案中聯合應用蒽環類藥物的患者；（4）確診時心臟超聲左心室射血分數＜40%或心功能紐約心臟協會（NYHA）分級Ⅲ或Ⅳ級［8］；（5）確診前6個月內有急性心肌梗死病史或出現心肌缺血癥狀的患者。所有患者或家屬簽署知情同意書，本研究獲取本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療 以硼替佐米為基礎的化療方案作為一線誘導化療方案，3周為1個療程，包括如下方案：（1）硼替佐米聯合地塞米松（BD方案）：硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg，靜脈注射，第1、4、8、11天。（2）BD聯合異環磷酰胺（BCD方案）：BD方案基礎上聯合異環磷酰胺500 mg·（m2）-1·d-1靜脈注射，第1～4天。（3）BD聯合沙利度胺（BTD方案）：BD方案基礎上聯合沙利度胺100 mg/晚，口服，第1～21天。每2個療程對患者進行療效評估，4個療程后達到完全緩解（CR）或非常好的部分緩解（VGPR）的患者中，原方案重復2～4個療程作為鞏固治療。無禁忌證的患者常規使用阿司匹林或低分子量肝素預防靜脈血栓形成。

1.2.2 CAEs定義與分組 按照通用不良反應術語標準4.0版（CTCAE.4.0）進行CAEs定義［9］。心力衰竭定義為以下3種類型中至少有2種：癥狀〔夜間陣發性呼吸困難、氣短、踝關節水腫、呼吸困難、體質量增加（3 d內增加大于2 kg）〕、查體（頸靜脈擴張、肺部啰音、第三心音、肝腫大、腹腔積液、胸腔積液）以及輔助檢查〔胸部影像學示肺水腫/肺淤血，超聲心動圖可見心臟結構或功能異?；騈端-B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）升高（450 ng/L）〕［8］。心力衰竭NYHA分級：輕度到中度活動出現癥狀（2級），輕微運動時出現癥狀（3級），不能從事任何體力活動、休息狀態下出現癥狀需要緊急干預的危及生命的情況（4級）［8，10］。急性冠脈綜合征定義為胸痛、肌鈣蛋白I（cTnI）升高和缺血性心電圖改變這3個臨床表現中至少存在2個［11］。癥狀性心律失常是指需要治療的心房顫動或心房撲動。動脈和/或靜脈血栓栓塞通過影像學檢查確定。

僅在接受硼替佐米的治療過程中評估CAEs，出現上述癥狀為CAEs組26例，無上述癥狀為對照組138例。CAEs組中分為急性CAEs亞組與非急性CAEs亞組，第1療程過程中出現的CAEs定義為急性CAEs；第2療程及之后出現的CAEs定義為非急性CAEs。

1.2.3 臨床資料收集 記錄患者的性別、年齡、有無吸煙史、心臟病既往史（心律失常、冠心病、急慢性心力衰竭、高血壓、動靜脈血栓事件）、骨髓瘤分型、Durie-Salmon分期（DSS）、國際分期標準（ISS）、高危細胞遺傳學、溶骨性病變、骨髓內異常漿細胞比例、血清鈣（Ca）、血紅蛋白（HGB）、血清肌酐（Scr）、乳酸脫氫酶（LDH）水平等臨床資料。吸煙定義：吸煙≥1支/d，連續吸煙＞1年。高危細胞遺傳學是指通過熒光原位雜交（FISH）檢測到t（4；14）、t（14；16）、del（17p）中至少一種［12］。

記錄CAEs組26例患者發生CAEs時硼替佐米的累積劑量以及距離首次用藥的時間，以及發生CAEs時的臨床表現，包括：癥狀、體征、NYHA分級、NT-proBNP與cTnI峰值以及心電圖、心臟超聲、胸部影像學檢查結果。

表1 CAEs組和對照組患者臨床資料比較Table 1 Baseline clinical characteristic in CAEs group and control group

1.2.4 隨訪 對患者進行門診或住院病歷查閱及電話隨訪。末次記錄后6個月若未看到患者復診或再住院，則進行電話隨訪。隨訪內容為患者的生存狀態，必要時需要死亡證明書。以死亡為隨訪終點，并記錄總體生存時間（OS）：診斷至死亡（任何原因）或隨訪終點的時間。隨訪截至2020-01-31，中位隨訪時間為38個月。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件進行統計學分析。不符合正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；應用硼替佐米治療期間發生CAEs影響因素采用多因素Logistic回歸分析；繪制各組患者全因死亡的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗；繪制各指標診斷CAEs的受試者工作特征曲線（ROC曲線），并計算ROC曲線下面積（AUC）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CAEs組和對照組患者臨床資料比較 以65歲為老年患者的界限，CAEs組＞65歲患者、吸煙、心臟病史、高血壓、高危細胞遺傳學比例及Scr、LDH水平高于對照組，而HGB水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。其余指標兩組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 CAEs的發病時間及硼替佐米累積劑量 26例CAEs患者中急性 CAEs 14例，非急性 CAEs 12例。急性 CAEs發病時間3～15 d，中位發病時間為7 d，硼替佐米累積劑量1.3～5.2 mg/m2，中位累積劑量為 2.7 mg/m2；非急性 CAEs發病時間36～170 d，中位發病時間為84 d，硼替佐米累積劑量10.4～41.6 mg/m2，中位累積劑量為 20.8 mg/m2。療程和時間分布情況見表2。

表2 發生CAEs時硼替佐米累積劑量分布（n=26）Table 2 Distribution of the cumulative dose of bortezomib in the presence of CAEs

2.3 CAEs的臨床表現 急性和非急性CAEs患者臨床表現詳見表3。急性CAEs患者均發生心力衰竭（100.0%），1例患者用藥前與用藥后胸部X線檢查結果見圖1A與圖1B；非急性CAEs患者中心力衰竭4例（33.3%），心房顫動4例（33.3%），靜脈血栓栓塞2例（16.6%），急性冠脈綜合征2例（16.6%）。呼吸困難與心悸為最常見CAEs癥狀，兩者在急性CAEs亞組中分別為9例（64.3%）和7例（50.0%），而非急性CAEs亞組中分別為5例（41.7%）和4例（33.3%）；其次為體質量增加和水腫，急性CAEs亞組中分別為6例（42.9%）和6例（42.9%），非急性CAEs亞組中分別為3例（25.0%）和5例（41.7%）。雙肺濕啰音為最常見的體征，在急性CAEs亞組中占100.0%，非急性CAEs亞組中有5例（41.7%）；其次為胸、腹腔積液，兩亞組中分別為5例（35.7%）和5例（41.7%）。NYHA分級中Ⅳ級比例最高，共12例（46.2%），Ⅲ級次之，有11例（42.3%），Ⅱ級最少有3例（11.5%）。

CAEs 患者的NT-proBNP 均 ＞400 ng/L；＞5 000 ng/L 的患者占CAEs組的54.0%（14/26），其中急性CAEs亞組中有9例（64.3%），非急性CAEs亞組中有5例（41.7%）；≥8 000 ng/L的患者占CAEs組的19.2%，其中急性CAEs亞組中有4例（28.6%），非急性CAEs亞組中有1例（8.3%）。最常見心電圖改變為肢導低電壓。CAEs患者中無一例室間隔厚度＞12 mm，間接提示本研究對象中無淀粉樣變性存在。胸部影像學表現中心臟增大最常見，且常合并肺淤血/肺水腫，急性CAEs亞組中有10例（71.4%）患者出現了心臟增大。

圖1 接受硼替佐米治療出現急性心力衰竭前（A）后（B）的患者胸部X線Figure 1 Chest radiograph comparison of a patient receiving bortezomibbased regimen before （A） and after （B） acute heart failure

表3 26例患者的CAEs臨床表現Table 3 Clinical features of CAEs in 26 newly diagnosed multiple myeloma patients

2.4 年齡、HGB、LDH、Scr對CAEs的診斷效能和ROC曲線 表1中經χ2檢驗得出差異有統計學意義的四個連續性計量資料：年齡、HGB、Scr、LDH，計算其AUC分別為0.686、0.726、0.712、0.700（見圖2～5）。其中年齡對CAEs診斷的最佳截斷值是66歲，靈敏度為65%，特異度為70%；HGB對CAEs診斷的最佳截斷值是76 g/L，靈敏度為69%，特異度為76%；Scr對CAEs診斷的最佳截斷值是176 μmol/L，靈敏度為62%，特異度為57%；LDH對CAEs診斷的最佳截斷值是173 U/L，靈敏度為73%，特異度為64%。其中，HGB與Scr的AUC＞0.7，被認為有較好的診斷效能。

圖2 年齡診斷CAEs風險的ROC曲線Figure 2 ROC analysis of age in predicting the risk of CAEs

圖3 血紅蛋白診斷CAEs風險的ROC曲線Figure 3 ROC analysis of HGB in predicting the risk of CAEs

2.5 應用硼替佐米治療期間發生CAEs的影響因素分析 首先以表4中二分類指標為自變量，其中年齡、HGB、Scr、LDH以截斷值為界轉化為分類指標，性別（賦值：男=1，女=2）、年齡（賦值：＜66歲=1，≥66歲=2）、吸煙（賦值：無=1，有=2）、心臟病史（賦值：無=1，有=2）、心律失常（賦值：無=1，有=2）、冠心?。ㄙx值：無=1，有=2）、心力衰竭（賦值：無=1，有=2）、高血壓（賦值：無=1，有=2）、血栓事件（賦值：無 =1，有 =2）、HGB（賦值：≥ 76 g/L=1，＜76 g/L=2）、Scr（賦值：＜176 μmol/L=1，≥ 176 μmol/L=2）、LDH（賦值：＜173 U/L=1，≥173 U/L=2），以是否發生CAEs（賦值：是=1，否=0）為因變量，進行單因素Logisitic回歸分析，結果顯示：兩組年齡、吸煙、心臟病史、心力衰竭、高血壓、HGB水平、Scr水平、LDH水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組間性別、心律失常、冠心病、血栓事件比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

圖4 血清肌酐診斷CAEs風險的ROC曲線Figure 4 ROC analysis of Scr in predicting the risk of CAEs

圖5 乳酸脫氫酶診斷CAEs風險的ROC曲線Figure 5 ROC analysis of LDH in predicting the risk of CAEs

然后以上述有意義的指標年齡（賦值：＜66歲=1，≥66歲=2）；吸煙（賦值：無=1，有=2）；心臟病史（賦值：無=1，有=2）；心力衰竭（賦值：無=1，有=2）；高血壓（賦值：無 =1，有 =2）；HGB（賦值：≥ 76 g/L=1，＜76 g/L=2）；Scr（賦值：＜176 μmol/L=1，≥ 176 μmol/L=2）；LDH（賦值：＜173 U/L=1，≥ 173 U/L=2）為自變量，以是否發生 CAEs為因變量（賦值：是=1，否=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡≥66歲、吸煙、HGB＜76 g/L、Scr≥176μmol/L、LDH≥173 U/L是應用硼替佐米治療期間發生CAEs的危險因素（P＜0.05，見表5）。

表4 應用硼替佐米治療期間發生CAEs的單因素Logisitic回歸分析Table 4 Univariate regression analysis of associated factors of CAEs in newly diagnosed multiple myeloma patients with bortezomib treatment

2.6 轉歸 患者用藥期間無1例心臟驟停事件發生，根據CTCAE.4.0，3級或4級CAEs發生率為61.5%（16/26）。急性CAEs亞組患者預后最差，有4例因心力衰竭難以控制在2周內死亡。非急性CAEs亞組中無短期死亡病例。

經對癥支持治療后，26例CAEs患者中有6例（23.1%）繼續原劑量1.3 mg/m2應用硼替佐米，15例（57.7%）減量至1.0 mg/m2并調整為周方案（每療程的第1、8、15、22天）應用后，CAEs未再復發。

2.7 生存分析 CAEs組與對照組的中位OS分別為28個月與77個月，兩組比較差異有統計學意義（χ2=66.563，P＜0.01，見圖6）。急性CAEs亞組與非急性CAEs亞組中位OS分別為9個月與36個月，兩組比較差異有統計學意義（χ2=7.229，P＜0.01，見圖 7）。

3 討論

自2005年APEX研究［13］首次監測應用硼替佐米發生CAEs以來，近十余年關于硼替佐米是否有心臟毒性一直存在爭議。2016年，一項Meta分析報道了在臨床試驗中硼替佐米沒有顯著增加心臟毒性的風險［14］。然而，2017年的真實世界研究結果則完全相反，認為硼替佐米可增加CAEs的發生率（16.0%）［15］。近年來，硼替佐米相關心臟毒性事件備受關注，歐洲骨髓瘤網絡（EMN）聯合意大利動脈高壓學會（SIIA）以及歐洲腫瘤內科學會（ESMO）推出了化療相關心臟不良反應的管理指南［16-17］。因此，本研究通過分析NDMM患者應用硼替佐米期間CAEs的發生情況，探究其對OS的影響及相關危險因素，旨在尋找預防措施，降低硼替佐米治療期間CAEs發生率，改善NDMM患者的預后。

表5 應用硼替佐米治療期間發生CAEs影響因素的多因素Logisitic回歸分析Table 5 Multivariate regression analysis of associated factors of CAEs in newly diagnosed multiple myeloma patients with bortezomib treatment

圖6 CAEs組與對照組Kaplan-Meier生存曲線Figure 6 Kaplan-Meier survival between CAEs and control groups

圖7 急性CAEs亞組與非急性CAEs亞組Kaplan-Meier生存曲線Figure 7 Kaplan-Meier survival between acute and non-acute CAEs subgroups

本研究結果顯示，CAEs發生率為15.9%，其中心力衰竭為11.0%，與一項真實世界傾向匹配性研究的結果很接近，MM患者心力衰竭的發病率為12.7%，而同期正常人群中心力衰竭的發病率僅為2.1%［18］，提示硼替佐米相關性CAEs與心力衰竭的發生有關。本研究CAEs的發生率略低于另一項報道［15］，硼替佐米治療期間CAEs的發生率為16.0%，心力衰竭的發生率為13.6%，原因可能與納入群體中包含CAEs發生率較高的另一種蛋白酶體抑制劑卡非佐米有關，而本研究則全部來自一種蛋白酶體抑制劑硼替佐米。

本研究CAEs發生時間的分布規律顯示，第1個療程出現CAEs最多，占53.8%，且14例全部為心力衰竭；其次為第4療程前后，占23.1%，提示不同于蒽環類呈現的劑量依賴性心臟毒性，硼替佐米治療期間的CAEs的發生率與累積劑量無關，該結論與程軍等［19］的研究類似，發生CAEs集中分布在硼替佐米治療第1個療程與第4個療程［19］。多項個案報道可逆性急性心力衰竭均發生于硼替佐米第1個誘導化療周期［20-22］。值得一提的是，本研究中21例（80.8%）患者在CAEs癥狀控制后再次應用硼替佐米無CAEs發作，提示硼替佐米相關CAEs或是可逆性的，該觀點符合歐洲腫瘤內科學會對化療藥物所致心臟不良反應的分類：以蒽環類為代表的傳統化療藥物造成不可逆的心臟損傷呈現劑量依賴性，定義為Ⅰ類；而新型靶向藥物造成可逆的心功能障礙與累積劑量無關，定義為Ⅱ類［17］。其機制可能與細胞內蛋白質降解主要受泛素-蛋白酶體途徑調控，如果蛋白酶體的活性被改變，細胞就會停止生長，細胞凋亡的速率也會增加。但蛋白酶體抑制劑致心臟毒性的發生機制目前尚不明確，一種理論是蛋白酶體抑制劑會抑制心肌肌動蛋白轉化，進而導致心肌細胞死亡［23］；其他假說則認為受損蛋白質的降解會進一步導致心肌細胞功能及結構的異常。

本研究發現NT-proBNP在監測CAEs過程中的陽性率為100.0%，遠高于其他輔助檢查如cTnI、心電圖、心臟超聲及胸部影像學，是一項靈敏的預測手段，與文獻中報道NT-proBNP可作為周期性預測心臟功能的靈敏指標［24］相一致。然而，其干擾因素較多（年齡和腎功能），中國心力衰竭診斷和治療指南2018指出，NT-proBNP水平需根據年齡和腎功能進行分層：50歲以下的患者＞450 ng/L，50歲以上＞900 ng/L，75歲以上應＞1 800 ng/L，腎功能不全（腎小球濾過率＜60 ml/min）時應 ＞1 200 ng/L［8］。本研究中，CAEs組 65.4%患者年齡＞65歲且大部分患者伴隨腎功能不全，故NT-proBNP明顯高于指南中的界定值，81%的患者NT-proBNP大于2 000 ng/L。因此，盡管受到干擾因素的影響，NT-proBNP仍可作為化療前后監測CAEs的有效指標。此外，文獻指出，若與心內科醫師共同管理化療過程，嚴密監測心臟功能，可及時中止有風險的化療進程，有效減少CAEs的發生［15］。

本研究通過多因素分析證實了吸煙、貧血、腎功能異常為CAEs發生的獨立危險因素。同時應用ROC曲線法測出臨界值：HGB為76 g/L、Scr為176 μmol/L。有文獻報道吸煙可以增加心力衰竭患者不良臨床結局的風險［25］。而貧血與腎功能不全是MM的典型癥狀，未經治療的NDMM常合并貧血與腎功能不全，因此首次化療過程中CAEs發生率高，提示硼替佐米可能為人體在特殊狀態下CAEs出現的誘發因素。相關文獻報道，腎功能不全的MM患者應用硼替佐米時易誘發嚴重不良事件［26］，而貧血也被認為是MM患者心血管并發癥的危險因素［16］。除上述因素外，本研究結果同時顯示出既往心臟病史，尤其是高血壓對CAEs的發生也存在一定相關性，相似地，兩項MM真實世界研究中均指出合并心臟相關基礎疾病對CAEs的發生有著正相關作用［15，27］。

本研究生存分析顯示CAEs組中位OS明顯短于對照組OS，與文獻中類似［28］，提示CAEs有著獨立于腫瘤因素的生存負性影響。本研究亞組分析結果顯示，14例急性CAEs中有4例在2周內死亡，病死率明顯高于文獻報道［19］，而12例非急性CAEs中無短期死亡病例，且急性CAEs亞組中位OS明顯短于非急性CAEs亞組。原因之一是非急性CAEs患者經過前期化療腫瘤負荷有所下降，貧血程度及Scr水平較初治時緩解；第二，在對MM患者長期管理過程中，動態監測心臟指標可提前預知CAEs的風險，早期干預有助于降低CAEs的相關病死率。

綜上，本研究單中心NDMM患者應用硼替佐米相關CAEs發生率為15.8%（26/164），其中最常見的是心力衰竭，多發生于首次化療期間；年齡≥66歲、吸煙、HGB＜76 g/L、Scr≥176 μmol/L、LDH≥173 U/L為CAEs獨立危險因素，支持硼替佐米為NDMM特殊狀態下CAEs的誘發因素；大部分MM患者CAEs控制后再次用藥無復發，提示CAEs是可逆性的；CAEs組患者的預后差，對生存有著負性影響，尤其是首療程出現CAEs組患者，預后更差，死亡率較高。因此，NDMM患者在開始硼替佐米化療前應加強對CAEs的預防，盡早評估危險因素，尤其是 HGB＜76 g/L、Scr≥ 176 μmol/L的吸煙患者在硼替佐米化療前應予以特別關注，積極給予相應治療后再接受硼替佐米化療或可減少治療相關CAEs的發生。雖然回顧了近10年的患者資料，然而考慮到研究對象來自單中心，難免存在偏倚，仍需要擴大樣本量來進一步證實硼替佐米對CAEs的作用。最后，呼吁多學科共同管理MM患者的化療過程，聯合心內科、腎內科醫師可最大限度降低CAEs風險，改善NDMM患者預后。

作者貢獻:黃仲夏主導了文章的構思、研究的可行性分析、圖表的設計、論文的質量控制及審校，對文章整體負責；申曼負責數據收集、整理，研究的實施，論文框架的設計，統計學處理，結果的分析和解釋，撰寫論文；李新、張佳佳進行臨床數據收集與分析；裴曉姣、潘振宇提供了放射影像資料；陳文明對討論部分提出了重要建議。

本文無利益沖突。