93例成人新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征及預后危險因素的回顧性分析

蔡妙甜，李侗曾，張龍玉，徐輝，牟丹蕾，梁連春

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的主要累及呼吸系統的傳染性疾病［1］。SARS-CoV-2在世界傳播，疫情初期因缺乏對病毒及疾病的認識，缺乏有效的治療藥物，導致患者未得到及時診治，出現較多重癥及死亡病例。中國境內疫情在2020年1—2月達到高峰后逐漸緩解，至2020年3月中旬，我國新增確診及死亡病例已明顯減少，境外確診病例則快速增加，早診斷、早治療對改善COVID-19患者預后意義重大。SARS-CoV-2不同基因型的病毒株分布存在地域差異［2-3］，已發表數據顯示，發熱、咳嗽是全球COVID-19患者最常見的臨床癥狀［4-5］，而病死率為4%～5%［4-6］。本研究對此次疫情期間首都醫科大學附屬北京佑安醫院收治的成人COVID-19患者的臨床資料進行回顧性分析，對COVID-19患者臨床特征及預后相關危險因素進行探討，以進一步補充北京地區患者臨床數據，并為臨床醫生對COVID-19患者進行及時診斷與治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究方法，選取2020年1—2月于首都醫科大學附屬北京佑安醫院住院的COVID-19成人患者93例為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）呼吸道或血液標本經RT-PCR檢測SARS-CoV-2核酸陽性；（3）COVID-19診斷標準參考國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［7］。排除標準：（1）妊娠婦女；（2）患者病歷資料信息不完整。本研究為突發疫情相關信息數據分析，通過首都醫科大學附屬北京佑安醫院醫學倫理委員會審批（京佑科倫字〔2020〕043號）。

1.2 數據收集及分組 通過醫院電子病歷管理系統收集患者資料，包括：（1）患者年齡、性別、吸煙史、合并癥及并發癥、治療、院內死亡及原因等一般資料；（2）患者主要臨床癥狀/體征；（3）入院24 h內基線實驗室檢查指標；（4）入院24 h內急性生理學和慢性健康評估量表（APACHEⅡ）評分、序貫器官衰竭評估（SOFA）評分；（5）影像學檢查結果。參考國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［7］病情分型，依據住院期間最嚴重病情將患者分為：普通型組、重型組、危重型組。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料以中位數（四分位數范圍）〔M（IQR）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis H檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's精確概率法；患者院內死亡相關危險因素分析采用Logistic回歸分析，單因素分析中以P＜0.1的變量進入多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同病情分型患者一般資料比較 本研究COVID-19患者中普通型57例（61.3%）、重型22例（23.7%）、危重型14例（15.0%）。男性40例（43.0%），中位年齡50.5歲〔IQR：（42.3，68.8）歲〕；女性53例（57.0%），中位年齡54.0歲〔IQR：（37.5，66.0）歲〕。其中普通型組、重型組患者以女性為主，危重型組患者以男性為主，3組間性別構成比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。普通型組患者〔45.0（35.0，57.0）歲〕、重型組患者〔62.0（50.8，69.3）歲〕、危重型組患者〔81.0（72.5，89.5）歲〕年齡比較，差異有統計學意義（H=41.559，P＜0.001）；且危重型組患者年齡大于普通型組和重型組，重型組患者年齡大于普通型組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。3組患者不同年齡分層構成比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；且危重型組＞60歲患者所占比例高于普通型組和重型組，重型組＞60歲患者所占比例高于普通型組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。3組患者湖北旅居史所占比例、SARS-CoV-2核酸總體轉陰率、ICU患者所占比例、院內死亡率、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 不同病情分型COVID-19患者臨床病程比較 所有患者發病至SARS-CoV-2核酸檢測陽性間隔時間為4.0（3.0，6.0）d，發病至入院間隔時間為5.0（3.0，7.0）d，發病后病毒脫落持續時間為13.0（10.0，16.0）d，發病至出現呼吸困難間隔時間為5.0（0.0，8.0）d，發病至診斷ARDS間隔時間為6.0（0.0，12.0）d，發病至診斷呼吸衰竭間隔時間為9.0（5.5，12.0）d，發病至入ICU間隔時間為10.5（4.5，13.5）d，住院天數為14.0（10.0，18.0）d。3組患者發病后病毒脫落持續時間、發病至出現呼吸困難間隔時間、住院天數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。對比普通型組和重型組，危重型組發病后病毒脫落持續時間更長、發病至出現呼吸困難間隔時間更短，重型組、危重型組住院天數長于普通型組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。3組患者發病至SARSCoV-2核酸檢測陽性間隔時間、發病至入院間隔時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 主要臨床表現 發熱是最常見癥狀。82例（88.2%）發熱患者中，19例（20.4%）僅入院前發熱，8例（8.6%）僅入院后發熱，55例（59.1%）入院前后均有發熱。發熱患者院外、院內中位體溫高峰分別為38.5℃〔IQR：（38.0，38.8）℃〕及38.3℃〔IQR：（37.9，38.8）℃）〕，中位發熱天數分別為5.0 d〔IQR：（2.0，6.0）d〕及 4.0 d〔IQR：（2.0，6.0）d〕；院外、院內體溫高峰及發熱天數間差異均無統計學意義（P＞0.05）。11例（11.8%）患者病程中無發熱癥狀。其他主要臨床表現還包括：咳嗽81例（87.1%）、乏力61例（65.6%）、咳痰54例（58.1%）、呼吸困難54例（58.1%）、食欲不振48例（51.6%）。3組患者乏力、呼吸困難、食欲不振以及意識障礙的發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中重型組、危重型組患者乏力、呼吸困難、食欲不振的發生率高于普通型組，危重型組患者意識障礙發生率高于普通型組及重型組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表1 不同病情分型COVID-19患者一般資料比較Table 1 Demographics of patients by COVID-19 type

表2 不同病情分型COVID-19患者臨床病程比較〔M（IQR），d〕Table 2 Clinical courses of patients by COVID-19 type

表3 COVID-19患者常見臨床表現［n（%）］Table 3 Major clinical manifestations in patients with COVID-19

2.4 不同病情分型COVID-19患者實驗室檢查指標比較 患者主要異常實驗室指標包括降鈣素原升高（79例，84.9%）、清蛋白下降（77例，82.8%）、C反應蛋白升高（75例，80.6%）等。55例（59.1%）患者出現外周血淋巴細胞減少，尤其危重型組患者外周血淋巴細胞減少發生率高達100%。3組患者白細胞計數、白細胞計數＞9.5×109/L發生率、中性粒細胞計數、中性粒細胞計數＞6.3×109/L發生率、淋巴細胞計數、淋巴細胞計數＜1.1×109/L發生率、NLR、天冬氨酸氨基轉移酶水平、天冬氨酸氨基轉移酶水平異常發生率、總膽紅素＞21 μmol/L發生率、清蛋白水平、C反應蛋白水平、C反應蛋白≥3 mg/L發生率、降鈣素原水平、肌酸激酶水平異常發生率、肌酸激酶同工酶水平、肌酸激酶同工酶≥3.6 μg/L發生率、肌紅蛋白水平、肌紅蛋白水平異常發生率、肌鈣蛋白水平、肌鈣蛋白≥0.056 μg/L發生率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。危重型組患者白細胞計數、白細胞計數＞9.5×109/L發生率、中性粒細胞計數、中性粒細胞計數＞6.3×109/L發生率、天冬氨酸氨基轉移酶水平、天冬氨酸氨基轉移酶水平異常發生率、C反應蛋白水平、肌酸激酶水平異常發生率、肌酸激酶同工酶≥3.6 μg/L發生率高于普通型組，清蛋白水平低于普通型組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；危重型組淋巴細胞計數＜1.1×109/L發生率、NLR、降鈣素原水平、肌酸激酶同工酶水平、肌紅蛋白水平、肌紅蛋白水平異常發生率、肌鈣蛋白水平、肌鈣蛋白≥0.056 μg/L發生率高于普通型組和重型組，淋巴細胞計數水平低于普通型組和重型組，差異有統計學意義（P＜0.05）；重型組中性粒細胞計數、NLR、天冬氨酸氨基轉移酶水平、天冬氨酸氨基轉移酶水平異常發生率、C反應蛋白水平、C反應蛋白≥3 mg/L發生率、肌酸激酶水平異常發生率、肌酸激酶同工酶水平、肌紅蛋白水平、肌紅蛋白水平異常發生率、肌鈣蛋白水平高于普通型組，清蛋白水平低于普通型組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 不同病情分型COVID-19患者影像學表現比較患者院內CT肺炎診斷率100.0%（93/93）。81例（87.1%）患者為雙側肺部位病變，12例（12.9%）患者為單側肺部位病變，且單側肺部位病變僅見于普通型患者（右肺8例，左肺4例）。斑片影71例（76.3%）、磨玻璃影67例（72.0%）、條索影28例（30.1%）、實變影9例（9.7%）、網格影2例（2.2%）。3組患者病變部位、磨玻璃影、實變影及網格影比例比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.6 不同病情分型COVID-19患者合并癥與并發癥情況比較 3組患者合并高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CAHD）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、腦血管病、慢性腎臟病比例比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；3組患者合并2型糖尿病、慢性乙型肝炎比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組患者急性肝損傷、呼吸衰竭、細菌感染、急性腎損傷、感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、心力衰竭、消化道出血、真菌感染、急性冠脈綜合征、彌散性血管內凝血（DIC）并發癥發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表6）。

表4 不同病情分型COVID-19患者實驗室檢查指標比較Table 4 Baseline laboratory indicators of patients by COVID-19 type

表5 不同病情分型COVID-19患者影像學表現比較〔n（%）〕Table 5 CT findings of patients by COVID-19 type

表6 不同病情分型COVID-19患者合并癥、并發癥情況比較〔n（%）〕Table 6 Comorbidities and complications of patients by COVID-19 type

2.7 治療方法及療效 最主要治療措施是中藥及鼻導管/面罩吸氧，使用率分別為75.3%（70/93）及61.3%（57/93）。3組患者中藥、糖皮質激素、抗生素、抗病毒藥物、鼻導管/面罩吸氧、無創正壓通氣、有創正壓通氣、體外膜肺氧合（ECMO）及連續腎臟替代治療（CRRT）使用率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。危重型組患者中藥使用率明顯低于重型組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），但抗生素、抗病毒藥、有創正壓通氣、ECMO及CRRT使用率均明顯高于普通型組及重型組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。重型、危重型組患者糖皮質激素、鼻導管/面罩吸氧使用率明顯高于普通型患者，差異有統計學意義（P＜0.05，見表7）。

中藥與非中藥治療的患者院內病死率分別為4.3%（3/70）及26.1%（6/23），兩者間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。糖皮質激素治療與非糖皮質激素治療的患者院內病死率分別為19.2%（5/26）及6.0%（4/67），但兩者比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。有創正壓通氣患者院內病死率為83.3%（5/6），氣管插管拔管成功率為16.7%（1/6），有創正壓通氣最長治療時間為2 185 h。ECMO治療的患者院內病死率為75.0%（3/4），ECMO最長治療時間為708 h。

表7 不同病情分型COVID-19患者治療方式〔n（%）〕Table 7 Treatment of patients by COVID-19 type

2.8 預后與相關危險因素 84例患者治愈出院，9例患者死亡，全因病死率為9.7%（9/93），死因包括CAHD（4例）、COVID-19（3例）、上消化道出血（1例）及膿毒癥（1例）。死亡患者發病至死亡中位時間為 21.0（9.0，40.0）d。

對基線數據進行單因素Logistic回歸分析后篩選出多個與患者院內死亡相關的非獨立危險因素，但因樣本量及終點事件例數少，考慮到模型擬合度等，結合已發表文獻，最終擇定年齡、基線SOFA評分及NLR、合并CAHD這4個變量進入多因素Logistic回歸分析，采用剔除法剔除NLR≥6.1及合并CAHD，結果提示年齡≥74歲及基線SOFA評分≥2.5分是COVID-19患者院內死亡的獨立危險因素（P＜0.05，見表8）。

3 討論

3.1 COVID-19患者的臨床特征 國際病毒分類學委員會冠狀病毒研究小組認為引起COVID-19的冠狀病毒與SARS-CoV為姐妹病毒并將其命名為SARS-CoV-2［1］。COVID-19在臨床及病理等方面與SARS及MERS有諸多相似之處［8-9］，但COVID-19患者總體病情較輕，病死率較低。相比SARS-CoV及MERS-CoV，SARSCoV-2傳染性更強，傳播速度更快。預測模型測算出COVID-19早期基本傳染數（R0）為2.0～3.5，高于SARS 和 MERS［10］。

目前認為，SARS-CoV-2主要通過直接破壞及免疫炎性反應引起患者發生組織損傷。血管緊張素轉化酶2（ACE2）是SARS-CoV-2的受體［11］，在病毒感染宿主細胞過程中起重要作用。單細胞RNA測序等技術發現ACE2在肺AT2細胞、食管、胃、回腸、結腸及直腸上皮細胞、腎近端小管、肝膽管細胞、膽囊上皮細胞、心肌細胞等均有表達［12-14］。因此，理論上，上述細胞均是SARS-CoV-2的靶細胞，病毒可通過攻擊其引發組織損傷，進而導致相應器官功能障礙。病理解剖已證實SARS-CoV-2可直接感染、破壞人體肺臟［15］、脾臟及淋巴結［16］。伴有腦炎表現的COVID-19患者的腦脊液中也曾檢測到SARS-CoV-2核酸［17］，說明此病毒可通過血-腦脊液屏障侵犯中樞神經系統。此外，在患者尿液、糞便中也檢測到SARS-CoV-2［18-19］，證明腎臟、消化道也是該病毒感染的靶器官。

然而，部分未發現病毒直接侵犯的器官也出現了組織損傷，如肝臟。急性肝損傷是COVID-19主要并發癥之一。國內數據顯示21.3%～32.0%的COVID-19患者入院時已出現丙氨酸氨基轉移酶升高［2，20-21］。本研究這一比例為28.0%，與上述數據一致。另外，動態監測發現我院50%以上患者在病程中曾出現肝功能異常，其發生率與患者病情有關，但肝損傷程度普遍較輕。研究人員發現COVID-19患者的肝臟可發生肝細胞變性、壞死、毛細膽管淤膽、微血管脂肪變性、肝小葉及匯管區炎癥等改變，但尚無SARS-CoV-2直接感染肝臟的證據［8，15］。ZHANG 等［22］提出，COVID-19 重癥患者更易出現肝損傷，原因可能包括病毒直接侵襲、藥物以及免疫介導的炎性反應。BANGASH等［23］則認為，嚴重肝損傷在COVID-19患者中少見，而導致肝損傷原因可能與病毒誘導的細胞毒性T細胞和固有免疫反應失調有關。還有研究發現，ICU 中COVID-19患者血漿中白介素（IL）-2、IL-7、IL-10、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、干擾素誘導蛋白10（IP-10）、腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎性細胞因子水平明顯高于非ICU患者［2］。巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、IL-10、干擾素（IFN）-α2、IL-17、IL-4、IP-10、IFN-γ等細胞因子血漿水平還與肺損傷Murray評分高度相關［24］。由此可見，病毒感染導致的免疫炎性反應與組織損傷關系密切。

SARS-CoV-2主要通過飛沫及接觸傳播。病毒侵入機體后，主要在呼吸道黏膜上皮和肺泡上皮細胞復制，引起急性彌漫性肺泡損傷、肺泡壁破壞、透明膜形成、纖維黏液性滲出等［15］。危重患者肺部還可見大量肺間質纖維化及不同程度的出血性肺梗塞等，以此構成發生嚴重呼吸衰竭的病理學基礎［25］。還有學者認為，基于與SARS-CoV的相似性，SARS-CoV-2有可能通過突觸連接路徑從肺和下呼吸道的神經感受器傳播到脊髓心肺中樞，進而參與患者呼吸衰竭的發生發展過程［26］。COVID-19非重癥患者臨床表現以發熱、咳嗽為主，當患者出現氣短、喘憋等呼吸困難表現時提示病情進展，需警惕ARDS、呼吸衰竭等嚴重并發癥。武漢疫情早期相關文獻顯示COVID-19患者出現呼吸困難及ARDS的比例分別為55%及29%，出現上述病癥的中位時間分別為病程第8天及第9天［2］。本研究中患者呼吸困難發生率與前文接近，但ARDS發生率較低；此外，我院患者發生呼吸困難及ARDS的中位時間分別為病程第5天及第6天，強調COVID-19患者肺損傷的發生發展迅速且兇險，及時準確判斷病情并采取相應治療可能是降低重癥患者比例、減少嚴重并發癥及提高治愈率的關鍵。

3.2 COVID-19患者的治療及預后 目前尚無治療COVID-19的特效藥物。以連花清瘟為代表的中藥在此次疫情中發揮了重要作用。鐘南山團隊發現，連花清瘟在體外實驗中能顯著抑制SARS-CoV-2在細胞中的復制并下調TNF-α、IL-6、MCP-1和IP-10等細胞因子的產生，具有抗病毒及抗炎雙重作用［27］；臨床試驗中則觀察到連花清瘟可加速改善患者癥狀，顯著提高患者肺部CT影像學異常改善率及總體臨床治愈率［28］。本研究中非中藥治療的患者病死率較高，這可能與危重型患者在非中藥治療患者中的比例較高有關，而部分危重型患者未能接受中藥治療主要是因為存在機械通氣或消化道出血等不利于服用中藥的情況。氯喹/羥氯喹及瑞德西韋也是近來備受關注的藥物。雖然體外實驗顯示氯喹及瑞德西韋可抑制SARS-CoV-2感染宿主細胞［29］，但兩種藥物有關的臨床試驗結果尚存爭議。大部分臨床試驗由于在方法學及數據細節展示等方面存在缺陷致使試驗結果參考價值下降，且有試驗暴露出較嚴重的藥物不良反應［30-31］。

表8 COVID-19患者院內死亡的危險因素分析Table 8 Analyses of risk factors for in-hospital death in patients with COVID-19

糖皮質激素具有抗炎作用，在國家衛生健康委員會發布的第8版新冠肺炎診療方案中均有提及，但由于其治療效果及安全性存在爭議，目前臨床中主要用于治療出現ARDS等情況的重癥患者。本研究顯示，糖皮質激素治療的患者院內病死率是非糖皮質激素治療患者的2.6倍，這可能與接受糖皮質激素治療的患者整體病情較重有關。曾有學者總結糖皮質激素治療SARS-CoV、MERS-CoV、流感病毒及呼吸道合胞病毒感染的文獻后指出，應用糖皮質激素會增加流感病毒感染的死亡率和繼發感染率，遲滯SARS-CoV和MERS-CoV的清除能力，并增加并發癥風險，認為現有臨床證據不足以支持糖皮質激素有利于改善SARS-CoV-2引起的肺損傷及休克［32］。武漢的一項雙中心研究也顯示全身性糖皮質激素治療并不能降低重型及危重型COVID-19患者的院內病死率［33］。2020-09-02，WHO發布了糖皮質激素治療COVID-19的指導建議，研究者們通過對糖皮質激素治療COVID-19的隨機試驗進行前瞻性薈萃分析發現，全身性糖皮質激素治療可能有助于降低重癥、危重癥COVID-19患者28 d病死率，可能有助于降低有創性機械通氣的需要，因此建議可對重癥及危重癥COVID-19患者進行7～10 d小劑量全身性糖皮質激素治療［34］。

目前已報道與COVID-19患者預后有關的危險因素包括年齡、SOFA 評分、D 二聚體 ＞1 mg/L［20］，并發重癥肺炎［21］、高水平 IL-6［20］及 cTnI/cTnT［35］等。本研究提示年齡≥74歲及基線SOFA評分≥2.5分為COVID-19患者院內死亡的危險因素。高齡患者病情發展為重型、危重型比例更高，死亡風險大，這可能與該類人群合并基礎疾病較多、免疫力差等因素有關，故對于高齡患者更應及時排查及診治，減少不良預后發生。

本研究存在的主要不足在于：樣本量較小；回顧性研究；隨訪時間有限。后續研究將在條件允許情況下開展前瞻性試驗以探索不同治療策略的療效及安全性并更加關注COVID-19對患者長期預后的影響。

總之，COVID-19是以呼吸系統感染為主，可伴有心、肝、腎等多種臟器損傷及功能障礙的傳染性疾病。多數患者預后良好，高齡及合并慢性基礎疾病的患者重癥比例及院內死亡率較高。年齡及基線SOFA評分可用于早期評估患者預后。

志謝:感謝北京佑安醫院感染綜合科閆本勇、張佳瑩、馬春華對本研究的支持。

作者貢獻:蔡妙甜、李侗曾、牟丹蕾、梁連春進行文章構思與設計；蔡妙甜進行研究實施與可行性分析；蔡妙甜、張龍玉、徐輝進行數據收集；蔡妙甜進行數據整理、統計學處理、結果的分析與解釋以及論文撰寫；蔡妙甜、牟丹蕾、梁連春參與論文修訂、負責文章的質量控制及審校；梁連春對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。