阿帕替尼治療消化道腫瘤的作用機制研究進展

黃偉 盧珮 寧貽崇

【關鍵詞】 阿帕替尼;消化道;腫瘤;機制

中圖分類號：R735?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.010

消化道腫瘤是原發于消化道的一大類良性和惡性腫瘤的總稱，常見的有肝癌、胃癌、結直腸癌、膽管癌、膽囊癌、食管癌、胰腺癌[1]。消化道腫瘤的發生與生活習慣、日常飲食、遺傳或基因突變、基因的轉錄表達失調緊密相關[2～3]。根據不同的部位癌癥表現出各種各樣的癥狀，如吞咽困難、胃痛、消瘦、上腹部及背部疼痛、腹脹、腸道梗阻、便血等[4～6]。消化道腫瘤的發生給患者帶來了沉重的經濟和心理負擔，極度降低了患者及其家屬的生活質量。研究發掘治療腫瘤靶點以及開發靶向治療抑制劑可有效治療消化道腫瘤，并能改善患者生活質量。研究消化道腫瘤發生發展的分子機制，尋找有效的治療靶點以及高效的靶向藥物，成了科學問題。因此，綜述酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼在消化道腫瘤中的作用機制，有可能為進一步深入闡明阿帕替尼在消化道腫瘤中的分子作用機制提供新的研究思路。

1 阿帕替尼在各種消化道腫瘤中的分子機制

阿帕替尼通過抑制血管內表皮生長因子受體2（VEGFR-2）的活性進而抑制 VEGF 誘導的細胞增殖，上皮間質轉換和降低腫瘤微血管密度，從而抑制腫瘤的發生發展[7～8]。目前VEGFR TKI主要有Bevacizumab、Sorafenib、Axitinib、Sunitinib、 Cediranib、Vandetanib、Ramucirumab、Linifanib、Apatinib，臨床使用結果表明無進展生存（progress free survival，PFS）延長[9～13]。阿帕替尼是一種多靶點抗血管生成的酪氨酸激酶受體抑制小分子，抑制 VEGFR、PDGFR、 C-Kit 和 C-SRC等的活性[7，14～15]，通過競爭性結合 VEGFR 阻滯VEGF 與其結合，抑制其磷酸化，降低細胞外信號調節激酶的磷酸化水平，從而遏制腫瘤生成血管，避免腫瘤獲取營養物質，以此控制癌癥的發生發展。酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼作為靶向治療藥物中重要的一員，主要用于治療晚期胃癌或胃-食管結合部腺癌。一項meta分析納入7項試驗的946名患者，結果顯示化療聯合靶向治療較單獨化療的患者達到更高的客觀緩解率（objective response rate，ORR），但PFS、總生存期（overall survival，OS）差異無統計學意義。膽管癌分子突變主要包括：VEGF、EGFR、KRAS、TP53、HER2等，其中VEGF突變率最高，故VEGF突變點的研究意義重大，其在肝內外膽管癌的突變率分別為54%、59%，在其他消化道腫瘤如膽囊癌中VEGF的突變率尚未見報道。因此，檢測消化道腫瘤臨床標本中VEGF的表達情況及其突變率，可為臨床上靶向治療消化道腫瘤提供理論依據和數據參考。阿帕替尼在胃癌中的作用機制研究較為清晰，在胃癌中的分子機制進行回顧性分析為其他消化道腫瘤的分子機理研究以及臨床應用提供參考，匯總其他消化道腫瘤的分子機理也便于更深入地研究消化道腫瘤發生發展的分子機制。

1.1 胃癌

阿帕替尼經CFDA批準上市后，臨床上最開始應用于治療晚期胃癌，并獲得了較好的臨床療效。阿帕替尼通過促進細胞凋亡和自噬，調節細胞周期來抑制胃癌細胞的增殖并抑制胃癌細胞的侵襲和遷移能力，且在SGC7901和MKN45細胞中阿帕替尼對胃癌細胞增殖的抑制作用取決于濃度[16]。阿帕替尼可通過抑制磷酸肌醇3激酶（PI3K）/磷酸化蛋白激酶B（AKT）信號通路的磷酸化有效抑制人胃癌HGC-27細胞的增殖并誘導其凋亡[17]。ZHANG等[2]的研究結果表明：與相鄰的正常組織相比，胃癌組織中的VEGF和miR-21的表達更高，而PPARα的表達卻相對降低;體外細胞實驗用VEGF處理MKN45細胞導致miR-21表達顯著增加，進而導致PPARα蛋白表達顯著降低;證明了VEGF通過miR-21介導對PPARα mRNA表達蛋白的抑制作用，miR-21對PPARα mRNA水平的抑制作用減弱了PPARα蛋白的表達，導致VEGFR2和AKT磷酸化水平升高，從而增強了胃癌的發生;而阿帕替尼處理可抑制MKN45細胞中VEGFR2和AKT的磷酸化;最后，聯合使用阿帕替尼和阿司匹林處理MKN45細胞可通過抑制細胞增殖、遷移、侵襲和集落形成來抑制腫瘤發生。SU等[18]的研究表明阿帕替尼通過激活SCF/c-kit及其下游PI3K/AKT和MAPK途徑而逆轉胃癌對派羅替尼的耐藥性。MA等[19]的研究表明維生素B2激活的賴氨酸特異性脫甲基酶1減弱了阿帕替尼對胃癌細胞MGC-803增殖和遷移的功效。YU等[20]研究了MiR-129-5p通過下調HOXC10抑制MGC-803和AGS細胞的增殖并促進其凋亡;體內實驗還表明，miR-129-5p通過有針對性地抑制HOXC10來降低胃癌細胞對阿帕替尼的耐藥性。阿帕替尼還可通過聯合用藥治療晚期胃癌，結合黃芪多糖可以抑制磷酸化AKT（p-AKT）和MMP-9的表達，單獨使用阿帕替尼和阿帕替尼與黃芪多糖結合均可誘導細胞自噬，當使用自噬抑制劑3-MA減弱細胞自噬時則導致進一步的細胞凋亡誘導和細胞增殖抑制，從而發揮抗腫瘤作用。表明阿帕替尼可以通過SREBP- 介導的GPX4誘導脂質過氧化，然后對胃癌細胞，甚至是對多藥耐藥的胃癌細胞均具有負調控作用[21]。

1.2 肝癌

肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球半數以上肝癌發生在我國，其發病率和死亡率僅次于肺癌。目前已有大量臨床數據表明阿帕替尼可有效治療肝癌，并延長總生存期。阿帕替尼在肝癌中的作用機制也進行了大量的實驗探索。實驗結果顯示在肝癌細胞SMCC7721中，與對照組相比，阿帕替尼顯著誘導Bax/Bcl-2升高，p-STAT3和p-VEGFR2表達降低，而干擾STAT3則顯著增強阿帕替尼的作用，阿帕替尼通過抑制VEGFR2/STAT3的活化來抑制肝癌細胞的增殖并促進其凋亡[22]。阿帕替尼可通過抑制NF-κB的激活來下調MMP相關基因的表達來抑制人肝癌細胞的侵襲和轉移[23]。

1.3 膽管癌

膽管癌是消化道腫瘤中較為常見的一種癌癥，具有高度侵襲性。研究結果表明KDR RNAi在QBC939和TFK-1細胞中均顯著降低了VEGFR2的mRNA和蛋白表達，而rhVEGF處理可增加VEGFR2表達水平（P<0.05）。阿帕替尼在100 nM處理濃度下可顯著抑制VEGF介導的細胞遷移和侵襲，并顯著降低與轉移相關的蛋白（如Slug，Snail和MMP9）的表達。而且，阿帕替尼對所有這些抑制作用都取決于VEGFR2的存在。另外，通過引入rhVEGF增強了VEGFR2/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信號通路，但在阿帕替尼治療后被顯著抑制[24]。在人肝內膽管癌（ICC）中阿帕替尼是一種高度選擇性的VEGFR2抑制劑，其通過抑制自分泌VEGF信號傳導來抑制PI3K-AKT-mTOR抗凋亡信號通路從而促進細胞凋亡發揮抗腫瘤作用[8]。

1.4 結直腸癌

阿帕替尼是VEGFR2的抑制劑，由于其促進抗癌活性而引起了廣泛的關注。許多研究報道了阿帕替尼對結直腸癌（CRC）的治療作用，并闡述了其潛在機制。在HCT116細胞中阿帕替尼通過與VEGFR2相互作用，降低p-SRC，p-AKT和p-GSK3β的水平，從而進一步增加了β-catenin泛素化并降低了β-catenin的核易位，誘導G0/G1阻滯并阻止CRC中的細胞遷移和侵襲，顯示出抗增殖和促凋亡作用;此外，阿帕替尼通過抑制β-catenin信號傳導和血管生成，在小鼠異種移植模型中強烈抑制了CT26細胞的生長[25]。另有研究顯示：在HCT116細胞中阿帕替尼降低細胞活力并增加細胞內鐵ROS的含量。用阿帕替尼處理細胞后，觀察到ACSL4表達顯著上調，同時GPX4和FTH1表達顯著下調，在阿帕替尼干預下ELOVL6被顯著抑制，ELOVL6的過表達逆轉了阿帕替尼對HCT116細胞的細胞活力和肥大作用的影響[26]。研究表明阿帕替尼可通過涉及內質網（ER）應激的機制誘導人CRC的凋亡和自噬;此外，阿帕替尼誘導內質網應激引起的IRE1α途徑激活誘導自噬;然而，阻斷自噬可以增強人結直腸癌細胞系的凋亡。此外，阿帕替尼與自噬抑制劑氯喹（CQ）的組合在體外和體內都傾向于具有最顯著的抗結直腸癌作用[27]。

1.5 食管癌

食道癌是全世界癌癥相關死亡率的第六大主要原因，部分原因是治療手段有限。阿帕替尼對惡性腫瘤具有抑制作用，但其對食道癌抗腫瘤作用的潛在機制仍知之甚少。阿帕替尼對食道癌的影響部分取決于其對VEGFR2/AKT/β-catenin途徑的阻斷，具體而言，阿帕替尼通過AKT/GSK-3β阻遏誘導β-catenin降解并降低其轉錄活性，體外和體內實驗均表明低劑量阿帕替尼與順鉑對食道癌具有協同的抗腫瘤作用[28]。阿帕替尼可在體外和體內抑制食管癌細胞的增殖，誘導其凋亡并抑制其遷移，這種作用主要是通過改變Ras/Raf/MEK/ERK途徑和JAK2/STAT3途徑來介導的[29]。ZHEN等[30]的研究再一次驗證了雷替曲塞通過下調AKT和ERK的磷酸化來增強阿帕替尼對人ESCC細胞的抗腫瘤作用。

1.6 胰腺癌

阿帕替尼被認為是治療胃癌患者的新一代藥物，在對胰腺癌治療中也凸顯了其不錯的臨床效果。阿帕替尼在胰腺癌中主要是通過抑制缺氧誘導因子1α（HIF- 1α），血管內皮生長因子的表達以及PI3K/AKT/mTOR信號通路的標志物，增加體外活性氧的水平，從而抑制體外細胞增殖[31]。WU等[32]的研究成果顯示，黃芪多糖和阿帕替尼的組合顯著增強了AKT和細胞外信號調節激酶（ERK）（p-AKT和p-ERK）以及基質金屬蛋白酶9（MMP-9）表達。此外，阿帕替尼和黃芪多糖均可誘導細胞自噬，體外實驗證明了阿帕替尼對胰腺癌細胞具有抑制作用。

2 展望

阿帕替尼在消化道腫瘤中的研究報道大部分屬于臨床病例報告，一部分屬于聯合用藥以協同抑制消化道腫瘤，一小部分藥代動力學研究和作用機制研究。酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼均是通過VEGFR2影響下游不同的信號通路，調控腫瘤的增殖、自噬、血管生成和轉移，從而發揮抑癌作用。遺憾的是在膽囊癌中只有臨床病例報告，還未有相應的分子機理研究報道，而且阿帕替尼在消化道腫瘤中的分子機制研究大多停留在表層，只有少數研究報道進行了深遠的驗證闡述。因此，總結阿帕替尼在消化道腫瘤的作用機制研究進展，有可能為阿帕替尼在消化道腫瘤中的作用網絡研究更深遠細致提供研究思路。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-07-03 修回日期：2021-07-27）

（編輯：梁明佩）