帕金森病伴抑郁的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

范少凱，李炳翰，韓博雅 綜述劉斌 審校

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，河北唐山063000

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，僅次于阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)。PD臨床表現(xiàn)主要包括運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌僵直和姿勢步態(tài)障礙等運(yùn)動癥狀，并且患者還可發(fā)生抑郁以及睡眠障礙等臨床表現(xiàn)[1]。抑郁也經(jīng)常作為其常見的臨床癥狀之一，不僅加重了不良情緒，還可能對殘疾、認(rèn)知功能、生活質(zhì)量等方面有一定的損傷，從而遠(yuǎn)期死亡率這一指標(biāo)有所上升。一些研究人員認(rèn)為抑郁是PD一個表現(xiàn)形式，在PD經(jīng)典運(yùn)動癥狀發(fā)生之前就出現(xiàn)了[2]。帕金森病抑郁并不能用一種單一的因素以及機(jī)制來進(jìn)行說明，現(xiàn)在來看該疾病的發(fā)生發(fā)是多種原因共同作用的成果。要真正探明PD伴抑郁的發(fā)病機(jī)制，需要更深入的研究。本文就PD伴抑郁的神經(jīng)解剖、神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥及營養(yǎng)因子機(jī)制及治療做一綜述。

1 帕金森病伴抑郁的發(fā)病情況

帕金森病(PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病，影響著全世界超過1%的老年人。盡管PD主要被定義為運(yùn)動障礙，但該病患者也會出現(xiàn)一系列非運(yùn)動癥狀。抑郁是這些癥狀中最常見的一種，大約35%的患者都有抑郁癥。盡管抑郁是其他疾病的常見癥狀，而且通常發(fā)生在老年人身上，但文獻(xiàn)表明，抑郁在PD患者中的發(fā)生率高于普通老年人或患有其他慢性和致殘性疾病的患者[3]。

2 帕金森病伴抑郁的發(fā)病機(jī)制

2.1 神經(jīng)解剖在目前抑郁模型中認(rèn)為中腦皮層和中腦邊緣通路多巴胺能神經(jīng)元變性能夠出現(xiàn)眶額皮層功能障礙，從而影響中縫背核的5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)元；PD相關(guān)抑郁與大部分邊緣皮層(眶額回和右顳上極)的區(qū)域灰質(zhì)(GM)體積減少有關(guān)。抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與這些區(qū)域以及其他邊緣腦區(qū)(顳回內(nèi)側(cè)、前、中扣帶皮層和海馬旁回)的GM體積呈負(fù)相關(guān)。經(jīng)過溝狀束連接眶額和前顳葉皮層的基底節(jié)-葉-邊緣通路與眶額-基底節(jié)-丘腦通路能夠于帕金森伴抑郁(depressed Parkinson's disease，DPD)疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)。該疾病患者與不伴抑郁的PD(non-depressed Parkinson's disease，nDPD)進(jìn)行比較，前者存在紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體大面積缺失、額葉低灌注和尾狀核-額葉環(huán)路糖代謝減小的臨床表現(xiàn)[4]。在正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究中，神經(jīng)成像研究發(fā)現(xiàn)代謝降低的額葉、紋狀體和邊緣區(qū)存在特異性的腦改變，磁共振成像(MRI)中灰質(zhì)體積改變，彌散成像中白質(zhì)和腦網(wǎng)絡(luò)受損。使用功能磁共振成像(fMRI)技術(shù)，皮質(zhì)下區(qū)域的功能連通性增加，皮質(zhì)-邊緣、皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和大部分杏仁核的功能連通性減少。此外，利用彌散張量成像(DTI)技術(shù)，有研究報(bào)道了左額葉和深顳葉、雙側(cè)前扣帶皮質(zhì)和丘腦區(qū)域的收斂纖維的各向異性(FA)降低，同時(shí)抑郁的解離模型提示不同皮質(zhì)區(qū)域之間的功能連接受損可能導(dǎo)致抑郁[5]。因此，左側(cè)下額枕束(IFOF)的微觀結(jié)構(gòu)損傷不僅影響注意力、記憶和高階認(rèn)知功能，而且也解釋了右半體發(fā)病PD出現(xiàn)抑郁的可能性增加。同樣，LOU等[6]發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，與健康對照組和非PD患者相比，抑郁PD患者左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(dlPFC)和右側(cè)顳上回的功能連續(xù)性降低。dlPFC的微觀結(jié)構(gòu)不對稱與重度抑郁癥密切相關(guān)，可能是抑郁癥的潛在生物標(biāo)志物。DPD患者多處腦內(nèi)神經(jīng)出現(xiàn)了病理學(xué)改變，后續(xù)研究中可能會有更多發(fā)現(xiàn)。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)以功能磁共振成像(MRI)對PD患者抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)時(shí)累及背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和右側(cè)亞膝扣帶皮質(zhì)，在神經(jīng)遞質(zhì)水平上，PD的抑郁癥狀與基底神經(jīng)節(jié)(多巴胺)和藍(lán)斑(多巴胺和去甲腎上腺素)的轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合減少有關(guān)[7]。在PD中，邊緣區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)信號(多巴胺、去甲腎上腺素、血清素)也出現(xiàn)顯著變化，突觸前受體結(jié)合增加，突觸后受體結(jié)合減少。

2.2.1 多巴胺神經(jīng)多巴胺激動劑在PD患者中具有抗抑郁作用，提示多巴胺可能在PD相關(guān)抑郁中發(fā)揮作用，盡管各種citi-spect研究報(bào)道了紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)結(jié)合減少與PD抑郁相關(guān)，但這些結(jié)果并不一致[8]。紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體DAT結(jié)合的減少可能反映了多巴胺神經(jīng)元的減少(即多巴胺神經(jīng)元的減少)，或DAT的代償性下調(diào)，由于多巴胺從突觸間隙的緩慢移除，導(dǎo)致突觸多巴胺的增加。紋狀體多巴胺合成減少與未經(jīng)治療的DPD相關(guān)。多巴胺受體激動劑可以減輕帕金森病患者的抑郁癥狀，可以由此推出帕金森病伴抑郁是與多巴胺能系統(tǒng)密切相關(guān)的。

2.2.2 膽堿腎上腺能系統(tǒng)通過對Tph敲除小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)小鼠血清素神經(jīng)支配的缺乏導(dǎo)致藍(lán)斑中去甲腎上腺素能神經(jīng)元數(shù)量和去甲腎上腺素水平的減少[9]。此外安非他明通過增加多巴胺水平起作用，但其他神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)也參與其中。分析紋狀體對安非他明的反應(yīng)是研究去甲腎上腺素能和血清素能系統(tǒng)相互作用的有用工具。巰基嘌呤-腎上腺素能受體拮抗劑哌唑嗪或血清素能系統(tǒng)的損傷降低了安非他明誘導(dǎo)Fos的運(yùn)動活動和紋狀體表達(dá)。這些結(jié)果表明去甲腎上腺素能和5-羥色胺能系統(tǒng)在紋狀體神經(jīng)元的活動調(diào)節(jié)中起重要作用。其他的研究也與此一致，因?yàn)樗麄儽砻餮逅氐尼尫攀艿接赡I上腺素受體介導(dǎo)的去甲腎上腺素能的影響，而哌唑嗪的使用降低了血清素的水平。此外，使用6-OHDA模型的研究顯示，去甲腎上腺素和血清素的消耗都有助于PD基底神經(jīng)節(jié)的失調(diào)。此外，去甲腎上腺素能和5-羥色胺能系統(tǒng)都調(diào)節(jié)前額皮質(zhì)的神經(jīng)傳遞，這種傳遞在一些精神和神經(jīng)疾病中發(fā)生改變[10]。事實(shí)上，最廣泛使用的抗抑郁藥是SSRIs和去甲腎上腺素再吸收抑制劑。一項(xiàng)電生理學(xué)研究表明，左旋多巴并沒有改變藍(lán)斑的基礎(chǔ)神經(jīng)元活性，但它增強(qiáng)了去甲腎上腺素再攝取抑制劑的反應(yīng)，降低了SSRI抗抑郁藥的效果。目前關(guān)于使用抗膽堿酯酶抑制劑加大了乙酰膽堿濃度從而降低患者的抑郁臨床表現(xiàn)的證據(jù)不充足，至于最新的一項(xiàng)相關(guān)數(shù)據(jù)證實(shí)，卡巴拉汀可以一定程度減輕帕金森病的抑郁癥狀。

2.2.3 5-HT能系統(tǒng)5-HT是在情緒調(diào)解中發(fā)揮出重要功能的一種神經(jīng)遞質(zhì)，其神經(jīng)元胞體來自于中縫核，5-HT在基底節(jié)在內(nèi)的全部腦組織中起作用。外側(cè)韁核(LHb)是一個重要的地區(qū)之間的邊緣系統(tǒng)和中腦，主要接收來自邊緣系統(tǒng)、纖維mPFC基底神經(jīng)節(jié)和它的傳出纖維包括DA纖維投射腹側(cè)被蓋區(qū)和SNc，預(yù)計(jì)5-纖維內(nèi)側(cè)中縫核和中縫背核[11]。研究發(fā)現(xiàn)，LHb在抑郁狀態(tài)下過度活躍[12]，由于過量的松果體韁活化，抑制的特征是中隙核的抑制增強(qiáng)和5-羥色胺的釋放減少。抑制LHb活動如電解損傷和深部腦刺激可改善抑郁樣行為。以上研究提示LHb參與了抑郁癥樣行為的調(diào)節(jié)。放射線攝影和原位雜交結(jié)果顯示，LHb具有中等密度的5-HT4R表達(dá)。此外，5-HT4Rs在邊緣系統(tǒng)或海馬-habenula-entopedunnucleus通路和紋狀體-黑質(zhì)-頂蓋通路中均有高表達(dá)。這些形態(tài)學(xué)結(jié)果為5-HT4Rs參與抑郁樣行為的調(diào)節(jié)提供了基礎(chǔ)。抑郁患者或抑郁模型動物的皮層、紋狀體、vHip、杏仁核中5-HT4Rs表達(dá)增加。使用氟西汀3周的患者紋狀體和杏仁體的5-HT4R密度降低。研究表明，短期給大鼠服用5-HT4R激動劑或長期注射5-HT攝取抑制劑可引起類似的抗抑郁作用。LHb內(nèi)注射5-HT4R激動劑和拮抗劑對SPT損傷大鼠也有抗抑郁作用。這些結(jié)果表明LHb和5-HT4Rs均參與抑郁樣行為的調(diào)節(jié)。2005年有人為了提高膽堿能化合物二異丙基氟磷酸鹽(DFP)的敏感性，通過選擇性育種從Sprague Dawley大鼠中建立了FSL大鼠品系；FRL大鼠模型的構(gòu)建有效性反映在與影響神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)(包括5-羥色胺能、多巴胺能和谷氨酰胺能系統(tǒng))的人類病理的相似性[13]。血清素能神經(jīng)傳遞的改變可能導(dǎo)致與帕金森病(PD)相關(guān)的非運(yùn)動特征，如冷漠和抑郁。5-羥色氨酸(5-HTP)是l-色氨酸在血清素產(chǎn)生過程中的中間代謝物。MELONI等[14]研究表明5-HTP治療帕金森病抑郁癥狀有臨床療效。到目前為止，關(guān)于5-HTP在PD中的應(yīng)用的研究并不一致。5-羥色胺再攝取抑制劑作為抗抑郁的一線藥物，在帕金森病抑郁中需進(jìn)一步研究明確其機(jī)制及效果。

2.3 炎癥因子慢性神經(jīng)炎癥是PD的特征之一，可能參與了疾病的開始和進(jìn)展。尸檢研究顯示，PD患者的黑質(zhì)致密部(SNpc)和海馬中有小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的研究也顯示，這類患者的大腦中存在廣泛的小膠質(zhì)細(xì)胞激活。促炎介質(zhì)包括白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1b和干擾素-c(IFN-c)也在PD患者的中腦和腦脊液中增加[15]。在神經(jīng)毒素6-ohda誘導(dǎo)的PD動物模型中，SNpc的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促炎細(xì)胞因子信號通路增加。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，PD動物模型中的免疫操作可以改變疾病的易感性和嚴(yán)重程度。強(qiáng)炎性脂多糖(LPS)的腦內(nèi)給藥在很大程度上用于誘發(fā)黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)退行性變和穩(wěn)定自發(fā)運(yùn)動缺陷。氟伏沙明的早期治療可預(yù)防損傷大鼠抑郁樣體征和神經(jīng)元炎癥過程的發(fā)生。這項(xiàng)研究首次表明，氟伏沙明治療可以通過調(diào)節(jié)紋狀體小膠質(zhì)細(xì)胞的激活來預(yù)防抑郁癥相關(guān)帕金森病的神經(jīng)炎癥[16]。炎癥是一個復(fù)雜的過程。炎癥的前神經(jīng)源性和抗神經(jīng)源性作用可能取決于激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和/或星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量、激活的細(xì)胞因子受體以及炎癥反應(yīng)持續(xù)的時(shí)間。盡管在報(bào)道的結(jié)果中存在一些不一致，但大多數(shù)證據(jù)支持激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放幾種促炎細(xì)胞因子，從而對NSCs/NPCs的增殖和分化產(chǎn)生不利影響。慢性輕度應(yīng)激小鼠模型表現(xiàn)出抑郁癥狀，IL-1b水平升高，慢性IL-1b暴露誘發(fā)抑郁癥狀，DCX/BrdU陽性細(xì)胞減少。最近的證據(jù)表明，慢性腸道炎癥通過激活SGZ p21抑制海馬神經(jīng)元的增殖和發(fā)育，并與抑郁行為后遺癥相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明炎癥信號通路參與調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生和抑郁癥狀。慢性非甾體類抗炎藥(非甾體抗炎藥)和廣泛的抗炎藥合成地塞米松保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。此外，布洛芬和消炎痛挽救受損的成人海馬神經(jīng)發(fā)生[17]。在一大批PD患者中，自我報(bào)告的抑郁癥狀評分與雙側(cè)海馬的體積負(fù)相關(guān)，與前扣帶皮層的體積正相關(guān)[18]。

2.4 神經(jīng)營養(yǎng)因子腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)和PD與抑郁的病理發(fā)生發(fā)展有一定的聯(lián)系。PD患者黑質(zhì)中BDNF濃度有所下降，患者海馬和血清也出現(xiàn)了相同的病理癥狀。RICCI等[19]證實(shí)，非抑郁患者(DPD)與健康人群進(jìn)行比較，DPD患者的血漿中BDNF濃度還是有所減少的，抗抑郁診治后抑郁患者機(jī)體的內(nèi)該指標(biāo)可以達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)。雖然這方面的研究十分少，但這些研究對于該疾病的機(jī)制與診治都給予了可靠的依據(jù)線索。

2.5 遺傳因素通過研究LRRK2-PD較iPD患者的表型發(fā)現(xiàn)LRRK2G2019S遺傳物質(zhì)的改變和高的抑郁分?jǐn)?shù)間有一定的聯(lián)系[20]，并且無癥狀葡萄糖苷酶(GBA)突變攜帶人員的抑郁分?jǐn)?shù)更高。在帕金森病患者中，抑郁癥和rs78162429與rs1545843的多態(tài)性相關(guān)[21-22]。

3 帕金森病伴抑郁的治療

3.1 藥物治療目前的治療主要涉及抗抑郁藥，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)，但對PD患者使用抗抑郁藥治療抑郁癥尚無明確共識。事實(shí)上，常用的抗抑郁藥治療帕金森病抑郁癥的療效是有爭議的[23]。DPD的西醫(yī)研究取得了一定的成功；然而，還有很長的路要走。小分子化合物l-3-丁基苯酞(L-3-n-butylphthalide，L-NBP)是從南方芹菜和西洋菜種子中分離得到的。NBP已被批準(zhǔn)用于缺血性腦血管病的治療，由于其神經(jīng)保護(hù)作用，2002年被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)使用。NBP的神經(jīng)保護(hù)作用可能機(jī)制包括抗氧化、抗炎和刺激海馬神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、遷移和分化，被認(rèn)為是治療阿爾茨海默病(AD)的潛在藥物[24]。最近的一項(xiàng)研究表明，L-NBP可能通過減少氧化應(yīng)激、抑制神經(jīng)元凋亡和抑制核因子信號通路在db/db糖尿病小鼠中的作用。此外，最近的研究表明，L-NBP通過減輕氧化應(yīng)激挽救多巴胺能神經(jīng)元具有神經(jīng)保護(hù)作用，可能改善PD的癥狀[25]。

3.2 非藥物治療(1)從系統(tǒng)回顧和薈萃分析可以得出結(jié)論認(rèn)知行為療法(cognitive behavioural therapy，CBT)對緩解帕金森病患者的抑郁和焦慮是有效的。醫(yī)務(wù)人員可以將認(rèn)知行為療法應(yīng)用到帕金森病患者的日常護(hù)理中。但是需要患者沒有認(rèn)知功能以及言語方面的障礙[26]。(2)最新的Meta分析顯示高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和低頻rTMS對運(yùn)動均有治療作用，刺激初級運(yùn)動皮層(M1)、輔助運(yùn)動區(qū)、背側(cè)前額葉皮層(DLPFC)或M1+DLPFC顯示治療效果；在“開”和“關(guān)”狀態(tài)刺激顯示治療效果，研究顯示rTMS對PD患者的運(yùn)動功能有長期影響。rTMS對PD患者的抑郁有顯著的治療作用。刺激左側(cè)DLPFC對PD患者抑郁有明顯療效，HF-rTMS僅對DLPFC在PD患者中有顯著的陽性抗抑郁作用。對于輕度抑郁患者，優(yōu)先考慮rTMS治療，治療不佳時(shí)考慮多巴胺能類或抗抑郁藥物[27]。(3)電休克治療(electroconvulsive therapy，ECT)，50多年前，人們就知道ECT對帕金森病的肌肉癥狀有積極作用。上述治療失敗后可以考慮使用該方法進(jìn)行診治，對于DBS診治后的帕金森抑郁患者使用該方法進(jìn)行診治并不適用。

4 小結(jié)

抑郁在PD患者中十分的常見，在早于、同時(shí)或晚于PD的運(yùn)動癥狀都有所表現(xiàn)，雖然關(guān)于DPD病因研究并沒有十分的深入，但神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)、遞質(zhì)異常、炎癥等都可能和該疾病產(chǎn)生一定的相關(guān)性，其機(jī)制需要深入的探索研究，才可為今后的診治提供依據(jù)。