1例免疫檢查點抑制劑相關腎上腺皮質功能減退肺鱗癌患者的用藥分析

吳君 李妍 王媛媛 朱熙

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）22-2785-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.17

摘 要 目的：探討臨床藥師在免疫檢查點抑制劑相關腎上腺皮質功能減退診治中的作用，為類似病例的診治提供參考。方法：1例長期靜脈滴注帕博利珠單抗注射液的腫瘤免疫治療肺鱗癌患者，因“乏力、納差10余天”入院。臨床藥師查閱文獻資料并結合患者查體結果（入院第2天上午8時的血漿皮質醇16.41 nmol/L，促腎上腺皮質激素8.39 pg/mL，血清電解質鈉126.00 mmol/L、氯88.00 mmol/L等）和用藥史（接受免疫檢查點抑制劑治療）進行不良反應關聯性評價，協助醫師確診其為腎上腺皮質功能減退癥，與帕博利珠單抗的關聯性為“很有可能”;在醫囑停用帕博利珠單抗的基礎上，臨床藥師建議口服氫化可的松片（上午8時20 mg，下午4時10 mg）進行糖皮質激素生理劑量替代治療，并于治療前對患者及其家屬進行用藥宣教，于用藥過程中實施藥學監護對糖皮質激素劑量及效果進行評估，于出院時進行用藥教育。結果：醫師采納臨床藥師的建議。患者于給藥后第5天腎上腺皮質功能減退癥狀顯著改善，帶藥出院。結論：臨床藥師在該患者的治療過程中，發揮了其藥學特長，協助醫師制定了適宜的用藥方案，對患者及其家屬進行了用藥教育，保障了患者用藥的有效性和安全性。建議在進行免疫檢查點抑制劑治療前，應完善患者基線檢查，包括體格檢查、上午8時血漿皮質醇水平;用藥期間增加監測上午8時血漿皮質醇水平和血清電解質水平的頻次;撤藥后至少隨訪1年，以盡量對免疫檢查點抑制劑相關腎上腺皮質功能減退做到早發現、早治療。

關鍵詞 帕博利珠單抗;腎上腺皮質功能減退;免疫相關不良反應;藥學監護;臨床藥師

Analysis of Drug Use in a Lung Squamous Carcinoma Patient with Immune Checkpoint Inhibitors Associated Adrenocortical Insufficiency

WU Jun1，2，LI Yan2，WANG Yuanyuan1，ZHU Xi1（1. Dept. of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230601， China; 2. Dept. of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University/Shandong Provincial Qianfoshan Hospital， Jinan 250014， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To explore the role of clinical pharmacists in the diagnosis and treatment of immune checkpoint inhibitor related adrenocortical insufficiency， so as to provide reference for the diagnosis and treatment of similar cases. METHODS： A lung squamous carcinoma patient with tumor immunotherapy， who received long-term intravenous infusion of Pembrolizumab injection， was hospitalized for more than 10 days due to fatigue and poor appetite. The clinical pharmacists consulted the literature and evaluated the correlation of ADR on the basis of patients physical examination results （plasma cortisol 16.41 nmol/L at 8：00 in the morning on the second day of admission， adrenocorticotropic hormone 8.39 pg/mL， serum electrolyte sodium 126.00 mmol/L， chlorine 88.00 mmol/L， etc.） and medication history （receiving the treatment with immune checkpoint inhibitors）. The clinical pharmacists assisted the doctor to confirm that the patient was adrenocortical insufficiency， and the correlation with pembrolizumab was “very likely”. On the basis of discontinuation of pembrolizumab， it was recommended to take Hydrocortisone tablets orally （20 mg at 8：00 in the morning and 10 mg at 4：00 in the afternoon） for glucocorticoid physiological dose substitution therapy. Before treatment， the patient and his families should be educated on the use of drugs， pharmaceutical care should be implemented to evaluate the glucocorticoid dose and efficacy during treatment， and medication education was carried out at discharge. RESULTS： The doctor adopted the suggestions of the clinical pharmacist. On the 5th day after administration， the symptoms of adrenocortical insufficiency were significantly improved， and the patient was discharged with medicine. CONCLUSIONS： During the treatment of the patient， the clinical pharmacist gave full play to his pharmaceutical expertise， assisted the doctor to formulate an appropriate medication plan， and carried out medication education for the patient and his family members， so as to ensure the effectiveness and safety of the patients medication. It is suggested that the baseline examination of patients should be improved before immune checkpoint inhibitor treatment， including physical examination and plasma cortisol level at 8：00 in the morning; the frequency of monitoring plasma cortisol level and serum electrolyte level at 8：00 in the morning. should be increased during medication; the patients should be followed up for at least 1 year after withdrawal， so as to early detect and treat immune checkpoint inhibitor related adrenocortical dysfunction.

KEYWORDS? ?Pembrolizumab;Adrenocortical insufficiency;Immune-related adverse events;Pharmaceutical care;Clinical pharmacist

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是一類新型的抗腫瘤藥物，主要通過阻斷免疫抑制分子，重新激活效應T淋巴細胞的特異性殺傷腫瘤細胞的功能，發揮抗腫瘤作用[1]。ICIs具有療效顯著、總體耐受性良好、較常規化療藥毒性小等優點，在腫瘤治療中的地位日益突出，近年來在臨床上的應用亦日漸廣泛[1]。ICIs主要包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4抑制劑、程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）受體抑制劑及其配體抑制劑等。該類藥物在調控免疫應答以殺傷腫瘤細胞的同時，其所致過度活化的免疫細胞也可能造成機體自身免疫損傷，即誘發免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）[2]。irAEs可累及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等，引起相應的內分泌功能紊亂，其中ICIs所致腎上腺皮質功能減退較為罕見，嚴重者可引發腎上腺危象[1]。帕博利珠單抗是能與PD-1受體結合的單克隆抗體，可阻斷PD-1受體與其配體（PD-L1、PD-L2）結合，抑制T淋巴細胞的增殖和細胞因子的生成，從而解除PD-1通路介導的免疫應答抑制。帕博利珠單抗于2018年7月20日在我國獲批上市，其適應證逐步擴展到晚期非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤，臨床應用愈加普遍[3]。本文通過介紹1例帕博利珠單抗誘發腎上腺皮質功能減退肺鱗癌患者的用藥情況，分析臨床藥師如何識別及處理ICIs相關腎上腺皮質功能減退，并探討其在類似病例治療中的作用，為相關臨床診治提供參考。

1 臨床病例

1.1 病例資料

患者，男性，66歲，身高165 cm，體質量60 kg，因“乏力、納差10余天”于2021年5月19日入住山東第一醫科大學第一附屬醫院內分泌科。該患者于2020年7月因咳血至山東省胸科醫院就診，行胸部增強計算機斷層掃描術（CT）示左肺門占位、左肺炎癥、支氣管炎、肺氣腫;行支氣管鏡檢查示左肺上葉及下葉分嵴處可見新生物，新生物致下葉支氣管阻塞;病理檢查示鱗狀細胞癌（左下支氣管開口）;免疫組化檢查示甲狀腺轉錄因子1（TTF-1）（-），肺腺癌診斷標志物napsin A（-）、細胞角蛋白5/6（CK5/6）（+）、p40（+），診斷為肺鱗癌（T3N2M0ⅢA期）。該患者因肺氣腫而未行手術治療，于2020年8月3日接受多西他賽+卡鉑化療1個周期，行PD-L1檢測示組織多肽特異性抗原（TPS）≥90%（高表達）。由于化療效果不理想且PD-L1呈高表達，該患者于2020年9月起接受帕博利珠單抗注射液200 mg（靜脈滴注，每21天給藥1次）進行抗腫瘤免疫治療。入院前，該患者自述自覺乏力、納差已有10余天，時有惡心、腹脹，無腹痛、腹瀉，無發熱、寒戰。該患者有高血壓病史3年余，血壓最高150/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），目前規律口服琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg（每天1次），血壓維持在130/80 mmHg左右;否認其他慢性病病史，否認食物藥物過敏史，其余病史無特殊。

1.2 入院查體與診斷

該患者入院查體無明顯異常，體溫36.6 ℃，心率97次/min，呼吸16次/min，血壓107/81 mmHg。入院第2天上午8時，實驗室檢查示患者血漿皮質醇16.41 nmol/L↓（正常范圍為172.00～497.00 nmol/L，“↓”表示低于參照范圍下限，下同），促腎上腺皮質激素（ACTH）8.39 pg/mL（正常范圍為5.00～60.00 pg/mL），血清電解質鈉126.00 mmol/L↓（正常范圍為137.00～147.00 mmol/L）、氯88.00 mmol/L↓（正常范圍為99.00～110.00 mmol/L），其余電解質及生化指標（血常規、肝腎功能、甲狀腺功能和性激素、血糖、血脂水平）均未見明顯異常。磁共振成像（MRI）增強掃描未發現患者垂體及雙側海綿竇區存在確切異常強化灶。

該患者入院診斷為：（1）肺惡性腫瘤（鱗癌）;（2）高血壓;（3）腎上腺皮質功能減退癥（？）。

1.3 治療過程

入院后，臨床藥師通過藥學問診發現，該患者近期用藥史明確;隨后，臨床藥師進行不良反應關聯性評價，以協助醫師進行病因診斷。該患者定期復查結果和入院查體結果均顯示其肺鱗癌病情穩定，排除原發疾病進展的可能;本次入院后MRI增強掃描未見其垂體及雙側海綿竇區存在確切異常強化灶，排除器質性病變的可能。該患者已規律服用琥珀酸美托洛爾緩釋片3年余，該藥藥品說明書及文獻均未提示有類似不良反應;而帕博利珠單抗注射液藥品說明書明確提示有irAEs，其內分泌毒性可導致患者腎上腺功能不全。鑒于該患者有明確的ICIs用藥史，故臨床藥師認為腎上腺皮質功能減退病因不能排除帕博利珠單抗致irAEs的可能。患者完善檢查后，醫師根據臨床藥師建議并結合患者檢查結果，排除其他病因，確診腎上腺皮質功能減退為irAEs，遂醫囑停用帕博利珠單抗。同時，臨床藥師建議進行糖皮質激素生理劑量替代治療[口服氫化可的松片20 mg（上午8時）和10 mg（下午4時）]，并通過密切監測患者用藥后的臨床表現來評估糖皮質激素劑量是否適宜。醫師采納臨床藥師的建議。患者給藥后第5天上午8時，復查示其血漿皮質醇18.70 nmol/L↓，ACTH 5.52 pg/mL，血清電解質鈉137.50 mmol/L、氯97.90 mmol/L↓，電解質紊亂情況有所改善。住院期間，該患者多次測量血壓，均維持在120/80 mmHg左右;同時，其未出現糖皮質激素常見的不良反應（如興奮、失眠等）。醫師同意其出院，臨床藥師對其進行如下出院用藥教育：（1）院外繼續口服氫化可的松片20 mg（上午8時）和10 mg（下午4時）;（2）1個月后復查上午8時血漿皮質醇和電解質水平;（3）注意休息，加強營養，避免感染，如有不適應應及時就診。

2021年6月25日上午8時，患者回院復查示血漿皮質醇22.59 nmol/L↓，ACTH 5.15 pg/mL，血清電解質鈉147.00 mmol/L、氯106.00 mmol/L。

2 不良反應評估與用藥分析

2.1 腎上腺皮質功能減退的確診

臨床藥師查詢文獻資料發現，在非應激狀態下，患者上午8時的基礎血漿皮質醇水平等于或低于83.00 nmol/L可確診為腎上腺皮質功能減退癥[4]。腎上腺皮質功能減退癥分為原發性和繼發性，其中原發性腎上腺皮質功能減退癥中最常見的是艾迪生（Addison）病。一般情況下，原發性腎上腺皮質功能減退患者的血漿ACTH水平明顯增高，常等于或高于100.00 pg/mL;而繼發性腎上腺皮質功能減退患者的血漿ACTH水平常偏低或在正常低水平范圍內，且當血漿ACTH水平低于20.00 pg/mL時可排除Addison病，但不能排除輕度的繼發性腎上腺皮質功能減退癥[5-6]。該患者入院第2天上午8時的血漿皮質醇水平低于83.00 nmol/L，確診為腎上腺皮質功能減退癥;其血漿ACTH水平在正常低水平范圍內且低于20.00 pg/mL，同時血清電解質檢查示其輕度低鈉、低氯，結合該患者自述乏力、納差等癥狀，考慮為輕度繼發性腎上腺皮質功能減退癥。但該患者垂體及雙側海綿竇區未見確切異常強化灶，故應動態隨訪觀察以進一步明確。

2.2 帕博利珠單抗與腎上腺皮質功能減退不良反應的關聯性評價

帕博利珠單抗藥品說明書對irAEs已有描述，且國內外文獻均有相關病例報道[7-9]。臨床藥師根據Naranjo標準[10]評價不良反應關聯性，結果顯示，帕博利珠單抗與腎上腺皮質功能減退的關聯性評分為7分，即“很有可能”，詳見表1。

2.3 帕博利珠單抗致腎上腺皮質功能減退的流行病學特征與發病機制探討

ICIs相關腎上腺皮質功能減退是較罕見的內分泌irAEs。有研究指出，接受ICIs單藥治療者的irAEs發病率僅為0.7%，而接受ICIs聯合用藥治療者的發病率可達4.2%～7.9%[9]。ICIs通過阻斷免疫抑制來活化T淋巴細胞功能，從而增強機體免疫力和對腫瘤細胞的殺傷作用;同時，活化的T淋巴細胞對正常組織的攻擊、自身抗體的增加、細胞因子的增多等又有可能誘發自身免疫炎癥反應，即ICIs在維持機體免疫系統穩態中的作用失衡，進而誘發一系列irAEs。已有研究報道，ICIs相關腎上腺皮質功能減退是藥物誘發自身免疫性腎上腺炎的結果，可能是由自身反應性T淋巴細胞、自身抗體和細胞因子等多種途徑共同介導的[11-13]。此外，PDCD1、CTLA4基因多態性和人類白細胞抗原單倍型（包括HLA-DR3-DQ2和HLA-DR4-DQ8）也可能增加了腎上腺皮質功能減退的遺傳風險[1]，但具體發病機制及高危因素目前尚未明確。還有研究顯示，接受超過5 mg/kg伊匹單抗治療的患者更易發生腎上腺皮質功能減退[1]。腎上腺皮質功能減退可于PD-1受體抑制劑單藥治療幾周甚至幾個月后出現，中位發生時間在用藥后10周。Haanen等[14]報道，帕博利珠單抗致腎上腺皮質功能減退的發生時間可在用藥5個月以后，也可發生在撤藥后。本例患者在單獨使用帕博利珠單抗進行抗腫瘤免疫治療8個月、累計用藥劑量2 000 mg后發生了腎上腺皮質功能減退，與上述文獻報道基本一致。

2.4 腎上腺皮質功能減退治療方案的優化

美國衛生及公共服務部常見不良事件評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版將腎上腺皮質功能減退分為4個等級，根據患者病情分級及時調整抗腫瘤藥物和內分泌藥物替代治療方案[1，15]。本例患者有乏力、納差等癥狀，但日常活動不受限，考慮嚴重程度為2級。根據《免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統免疫相關不良反應專家共識（2020）》[1]和免疫治療相關毒性管理要求[16]，ICIs相關腎上腺功能不全治療應在篩查全垂體軸的基礎上進行，同時結合檢查結果對癥治療，以補充生理劑量的糖皮質激素為主。與生理劑量相比，超生理劑量的糖皮質激素治療并不能更好地改善患者的臨床癥狀及縮短腺體功能恢復的時間，同時使用較大劑量的糖皮質激素還有增加感染、高血糖等發生的風險。本例患者乏力、納差等臨床癥狀較輕，肝腎功能正常，血清鈉、氯水平略低于正常范圍，臨床藥師結合患者上述指標水平和文獻資料建議選用短效糖皮質激素氫化可的松片進行治療[17]，并根據其藥品說明書中的藥動學特征，建議在進行生理劑量替代治療時，于早晨給予較高劑量的氫化可的松片（上午8時20 mg），于下午給予較低劑量的氫化可的松片（下午4時10 mg）。醫師采納臨床藥師建議。該患者用藥期間，臨床藥師密切監測其癥狀改善情況、電解質變化情況、糖皮質激素常見不良反應等。

由于替代劑量的氫化可的松吸收快、排出快，與生理皮質醇自然分泌、代謝過程不同，故測定替代治療后患者的血漿皮質醇和ACTH水平并不能正確反映替代劑量激素治療的實際效果，故具體療效的主要判定依據如下：（1）臨床上皮質功能減低的表現完全消除，且不出現激素過量征象;（2）上午8時和午夜的血漿ACTH水平降至正常或略低是替代劑量適宜的重要指標;（3）電解質和血壓監測是糖皮質激素替代是否適宜的指標，其中血清鈉偏低、體位性低血壓是糖皮質激素不足的主要表現，相反血壓過高則是糖皮質激素過量的征象[17]。本例患者給藥后第5天，乏力、納差癥狀明顯好轉，無明顯不適;復查血清鈉、氯水平均恢復正常，電解質紊亂情況有所改善;住院期間多次測量血壓，均維持在120/80 mmHg左右。同時，未監測到患者出現糖皮質激素常見的不良反應。根據患者上述情況，臨床藥師評估激素替代治療劑量適宜，建議繼續維持原方案進行治療。醫師采納臨床藥師建議，并同意患者出院。患者出院1個月后隨訪，復查血清鈉147.00 mmol/L，血清氯106.00 mmol/L，血壓115/82 mmHg，電解質、血壓均未見明顯異常，自述神志清、精神可，無乏力、納差癥狀，經評估可以繼續接受抗腫瘤免疫治療（靜脈滴注博利珠單抗注射液200 mg，每21天給藥1次）。

與其他irAEs不同，內分泌毒性幾乎是永久性的，腎上腺皮質功能減退患者通常需要接受長期的生理劑量激素替代治療，故患者用藥依從性對治療至關重要[1]。治療前，臨床藥師對患者及其家屬詳細講解激素缺乏的危險性，強調不可自行停藥，并告知在應激狀態（如感染、嘔吐、手術等）時需及時增加劑量（通常為生理劑量的2～3倍），及時復診、調整劑量以降低腎上腺危象風險。ICIs相關腎上腺皮質功能減退患者在接受激素替代治療后，無明顯臨床表現且病情穩定可不必停止免疫治療，后續每個治療周期監測相關指標（上午8時血漿皮質醇、ACTH、血清電解質），必要時行影像學檢查[11，18]，以評估irAEs進展情況及治療效果。

3 結語

ICIs相關腎上腺皮質功能減退發生較為罕見，初期表現缺乏特異性，易與腫瘤的臨床表現混淆而被忽視，故早期的識別和及時的激素替代治療尤為重要。目前，ICIs相關腎上腺皮質功能減退的病例報道較少且隨訪時間較短，臨床診治方面尚存在諸多疑惑，亟待加強多學科協作。內分泌專科臨床藥師不僅要關注內分泌專科藥品的安全性問題，亦要關注可能引起內分泌系統相關不良反應的其他專科藥品，協助醫師及時識別、協同管理并加強患者教育，以避免發生如腎上腺危象等危及生命的嚴重不良反應。

本文通過介紹臨床藥師參與1例ICIs相關腎上腺皮質功能減退肺鱗癌患者的診治過程，通過檢查指標評估和不良反應關聯性評價以協助醫師進行病因診斷，廣泛查閱文獻資料并結合患者的用藥史，提出適宜的用藥建議，在患者用藥后通過實施藥學監護對糖皮質激素劑量進行評估，在確保患者用藥安全的前提下，使激素生理劑量替代治療發揮最佳療效，為類似不良反應的診療提供了參考。基于此，筆者建議在進行ICIs治療前，應完善患者基線檢查，包括體格檢查、上午8時血漿皮質醇水平[19];用藥期間增加監測上午8時血漿皮質醇水平和血清電解質水平的頻次;撤藥后至少隨訪1年，以盡量對ICIs相關腎上腺皮質功能減退做到早發現、早治療。

綜上所述，在ICIs相關腎上腺皮質功能減退肺鱗癌患者的治療中，臨床藥師發揮了其藥學特長，協助醫師制定了適宜的用藥方案，對患者及其家屬進行了用藥宣教，保障了臨床治療的有效性和安全性。

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（收稿日期：2021-07-23 修回日期：2021-10-22）

（編輯：鄒麗娟）