藥品臨床綜合評價方法的應用現狀

董名揚 王舒 菅凌燕

中圖分類號 R95 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）22-2813-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.23

摘 要 目的：了解我國藥品臨床綜合評價方法的應用現狀，為開展藥品臨床綜合評價研究提供參考。方法：對我國藥品臨床綜合評價維度和評價方法進行綜述。結果與結論：藥品臨床綜合評價是圍繞藥品安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性和可及性等6個維度開展的全面的綜合評價。目前，藥品臨床綜合評價方法大體可分為證據收集和綜合分析決策兩方面，證據收集可采用文獻分析、問卷調研、真實世界數據分析等方法，綜合分析決策可采用德爾菲法、層次分析法、多準則決策分析法等分析方法。在證據收集層面，有效性、安全性及經濟性評價建議采用文獻分析和真實世界數據分析，創新性、適宜性和可及性評價建議采用問卷調研。在綜合決策分析層面，應根據實際情況選用合適的分析方法，如專家數量足夠時可采用德爾菲法，對同類別臨床藥品開展不同品種間的比較評價時可采用層次分析法進行直觀比較。

關鍵詞 藥品臨床綜合評價;評價維度;評價方法;應用現狀

藥品臨床綜合評價是藥品供應保障決策的重要技術工具，其相關工作的標準化、規范化、科學化、同質化可助力藥事服務質量的提升，保障臨床基本用藥的供應與規范使用，控制不合理藥品的費用支出，更好地滿足人民群眾用藥的需求和國家藥物政策決策的需要。近年來，我國加強了對藥品臨床綜合評價工作的重點部署，并先后于2019年4月發布了《國家衛生健康委關于開展藥品使用監測和臨床綜合評價工作的通知》、2020年11月發布了《關于藥品臨床綜合評價管理指南公開征求意見的公告》、2021年7月發布了《國家衛生健康委辦公廳關于規范開展藥品臨床綜合評價工作的通知》[1-3]。隨著國家衛生健康委《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》的權威發布，我國藥品臨床綜合評價有了相對完整的管理體系[3]。本文擬對近年來我國藥品臨床綜合評價維度和評價方法的現狀進行綜述，旨在為評價者進行藥品臨床綜合評價提供參考。

1 藥品臨床綜合評價維度

藥品臨床綜合評價是評價主體應用多種評價方法和工具開展的多維度、多層次證據的綜合評價，其中評價維度是藥品臨床綜合評價的基石[3]。藥品臨床綜合評價發展至今，評價維度也一直在發生轉變。2011年11月中國藥學會醫院藥學專業委員會發布了《中國藥品綜合評價指南參考大綱》，2015年4月該專業委員會又發布了《中國藥品綜合評價指南參考大綱（第二版）》，2021年7月國家衛生健康委發布了《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》，三者關于藥品臨床綜合評價的維度及其內容各不相同[3-5]，詳見表1。由表1可見，我國藥品臨床綜合評價的維度數量雖然在減少，但其評價內容的覆蓋面更廣、科學性更高、實施性和應用性更強。

2 藥品臨床綜合評價方法

藥品臨床綜合評價方法較多，不同的評價維度采取的評價方法也不盡相同，某一評價維度也可采取多種評價方法使評價更完整、更科學。國內有學者研究認為，藥品臨床綜合評價過程從本質上可分為證據收集和綜合分析決策兩個部分，其中證據收集過程是指收集藥品內在價值因素的循證證據并確定證據等級，綜合分析決策過程是指根據證據及證據等級確定價值因素的權重，從而完成綜合決策[6]。目前，藥品臨床綜合評價常見的證據收集方法有文獻分析、問卷調研和真實世界數據分析，綜合分析決策方法有德爾菲法、層次分析法和多準則決策分析法，常用方法及其優缺點[6-7]如表2所示。

2.1 證據收集

2.1.1 文獻分析 文獻分析是根據待評價的藥品及評價維度所構建的規范檢索式，可借助其在Medline、Embase、中國知網及萬方數據等綜合數據庫，英國國家衛生保健服務系統衛生經濟評價數據庫（NHS economic evaluation database）、衛生經濟評價數據庫（health economic evaluations database，HEED）等衛生經濟學數據庫，以及衛生技術評估（health technology assessment，HTA）相關數據庫中檢索系統評價、Meta分析、經濟學評價報告及HTA報告等，同時制定納入與排除標準并推薦遵循PICOS原則[確定研究所需研究人群（P）、干預措施（I）、對照措施（C）、結局指標（O）和研究類型（S）]開展研究。相關研究應根據檢索策略在數據庫中進行檢索，由兩位研究人員根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選，并提取基本信息、結局指標和質量評價條目等資料，隨后進行偏倚風險評估，對系統評價和Meta分析使用AMSTAR量表[8]進行質量評價，對經濟學評價報告使用CHEERS量表[9]進行評價，對HTA報告使用國際衛生技術評估組織協會（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）制定的HTA checklist[10]進行評價，最后進行證據整合，對納入研究的數據特征（患者類型、樣本量、治療措施等）進行綜合比較與分析，形成研究結果并得出結論。

文獻分析的應用十分廣泛，常被應用于對藥品有效性、安全性及經濟性的快速HTA。周華等[11]通過文獻分析篩選了4 488篇相關文獻，最終納入了4篇系統評價、2篇經濟學研究、3篇HTA報告，通過對奧馬珠單抗治療兒童重度過敏性哮喘進行的快速HTA得出如下結論：該藥可顯著降低兒童重度過敏性哮喘急性發作的風險，緩解其臨床癥狀，減少用藥劑量，降低不良反應發生率，且安全性較好，但奧馬珠單抗的價格昂貴，與安慰劑或哮喘標準治療方案相比不具有成本-效果優勢。周洋等[12]初始檢索獲得了442篇文獻，最終納入了5篇Meta分析、6篇經濟學研究、2篇HTA報告，其對伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的快速HTA的結果顯示，對于使用心力衰竭標準治療后心率仍未達標或不耐受者，聯合使用伊伐布雷定可顯著改善其部分臨床結局指標，同時不增加安全性風險，且具有經濟性，但該藥對患者心血管死亡率等終點結局的影響還需進一步研究。

文獻分析是藥品臨床綜合評價中最常用的方法之一，主要用于有效性、安全性及經濟性等維度的綜合評價。文獻分析的優點在于分析成本較低、效率較高，并且能進一步為整體評價工作提供基礎資料和信息;但該法也存在一定弊端，如收集文獻不夠全面、文獻質量難以保證以及其他效度與信度的問題[6-7，11]。因此，評價者在使用文獻分析時要盡量全面檢索，并根據評價量表規范評價文獻質量，使文獻分析結果科學、可靠。

2.1.2 問卷調研 問卷調研是指向醫師、護師、藥師和患者等發放問卷，調查其對藥品評價各維度下評價指標的主觀感受。在藥品臨床綜合評價中，因某些維度指標無法進行定量評價，故需采用問卷調研的方法進行定性評價。同時，評價者還可通過將問卷中的定性指標進行賦值，將其轉化為定量指標，從而達到指標量化的目的。該方法被普遍應用在各種綜合分析決策模型中。例如，賈露露等[13]向10位兒童呼吸科臨床醫師和10位兒童呼吸科臨床藥師發放并回收了20份調查問卷，經一致性檢驗后得到了16份有效問卷，并以問卷調研結果為參考，確定了兒童使用大環內酯類藥物臨床綜合評價指標體系中的各項指標的權重;彭劍等[14]通過對醫師和患者發放調查問卷來確定了他汀類藥物調脂強度和藥品費用等評價指標的權重。

問卷調研主要用于藥品適宜性、創新性、可及性等評價維度的綜合評價，其優勢在于具有較高的效率且操作簡單、分析成本較低，同時也具有一定的客觀性、統一性和廣泛性。因為問卷調研一般不需要在問卷上署名，被調查者可以完整地表達自己的內心真實想法和實際情況。但問卷調研也存在一定的局限性，由于發放的問卷由評價者自行設計，因此就可能存在被調查者誤解、錯答和漏答的現象，缺乏一定的彈性。為此筆者建議，在進行問卷調研時，評價者一定要保證問卷的回收率和有效率，以確保調研所得資料的代表性和價值。

2.1.3 真實世界數據分析 真實世界數據是指真實世界環境中患者群體的健康信息以及診斷、治療、保健等相關數據，但值得注意的是，并非所有的真實世界數據經分析后都能成為真實世界證據，只有滿足適用性的真實世界數據才有可能產生真實世界證據[15]。真實世界數據的來源包括但不限于衛生信息系統、醫保系統、藥品不良反應監測系統及其他病例數據庫等。基于真實世界數據分析的藥品臨床綜合評價可以根據研究人員能否控制治療成本或干預措施進行不同種類的研究：當研究人員能控制治療成本或干預措施時，可以進行隨機對照試驗研究或非隨機對照試驗研究;當研究人員不能控制治療成本或干預措施時，可以進行觀察性的橫斷面研究、隊列研究或病例對照研究。賈立華等[16]通過回顧性分析抽查了某院2017-2019年應用美羅培南的43例患者的治療數據，通過用藥頻度、藥物利用指數和肺部感染評分對美羅培南進行了藥品臨床綜合評價。

真實世界數據分析在有效性和安全性評價中的應用比較廣泛，且由于真實世界數據是在患者住院期間所產生的，因此使用真實世界數據分析可增加研究評價的普適性和真實性。但真實世界數據也存在數據指標不全、不良反應遺漏或隨訪信息不完整等不足，因此真實世界數據分析常被作為評價時輔助和補充的一種方法。

2.2 綜合分析決策

2.2.1 德爾菲法 德爾菲法，也稱為estimate-talk-estimate（ETE），是一種結構化的交流方法，最初是作為一種依賴于專家小組的系統的交互式預測方法。該方法適用于面對面的會議，也被廣泛用于業務預測，且與其他結構化預測方法相比，其在市場預測領域中的應用更具優勢[17]。近年來，德爾菲法在醫學各學科評價研究領域中的應用也較為廣泛：張磊等[18]通過邀請全國18個省份的精神專科三級醫院48位副高職稱以上臨床專家，通過兩輪德爾菲專家咨詢取得了6種不同情況下抗精神病藥選用順序的推薦意見;王青等[19]選擇精神醫學、精神心理學、護理學等20位專家，采用德爾菲法，于2019年8月-2020年3月通過面對面、電子郵件等方式發送兩輪問卷，形成具有一定科學性和可靠性的穩定期精神分裂癥患者康復方案。

德爾菲法具有群策群力的特點，能充分發揮各位專家的作用，亦能準確表達各位專家的分歧意見。但該方法也存在一定的局限性：缺少專家間的溝通交流，可能存在一定的主觀片面性;專家數量過多時易忽視少數人的意見，可能導致預測結果偏離實際;專家團隊組織者的主觀影響較大等。

2.2.2 層次分析法 層次分析法是美國運籌學家Saaty教授于20世紀70年代提出的一種實用的多方案或多目標的決策方法，是一種定性與定量相結合的決策分析方法，也是一種基于數學和心理學理論分析復雜決策的結構化技術[20]。層次分析法在藥品臨床綜合評價中應用的一般步驟為：確定目標層、準則層及方案層，構建判斷矩陣，以一致性檢驗確定指標權重，生成評價結果。陳曉鳳[21]運用層次分析法對某縣人民醫院2009年門診處方藥的使用情況進行考察，同時結合臨床實際對處方藥使用的合理性進行分析評價。賈露露等[13]應用層次分析法開展兒童使用大環內酯類藥物的臨床綜合評價，通過對最終選取的5個一級指標和31個二級指標進行權重賦值和綜合評分，得出6種大環內酯類藥物的綜合權重及評分排序。彭劍等[14]應用層次分析法對臨床常用不同劑量的他汀類藥物進行綜合評價，使患者獲得最優的個體化治療方案，并為臨床合理應用他汀類藥物提供依據。

層次分析法可將定性數據與定量數據結合起來，同時其對定量數據的要求不高，具有簡潔、實用的優點。但該方法也存在一定的局限性：運用層次分析法是為了在全部備選方案中選擇出較優的方案，因此不能為決策提供解決問題的新方案;如果評價指標過多，數據統計量較大，確定權重的難度比較高。

2.2.3 多準則決策分析法 多準則決策分析法是一種能夠幫助決策者系統地考慮多種影響因素的數學評估方法，包括確定決策內容、識別問題屬性、匯總識別及評分備選方案、為標準分配權重、根據屬性給備選方案打分、結合權重及評分完成總體分析以及不確定性分析等7個步驟[22]。Chapple等[23]使用多準則決策分析法對復雜性膀胱過度活動癥的現代藥物治療方案進行比較并得出結論，認為使用4 mg或8 mg非索羅定治療最有利。宋子揚等[24]提出，HTA聯合多準則決策分析法非常適宜用于我國兒童用藥臨床綜合評價體系方法學框架的構建，并以哮喘控制類用藥評價為例初步驗證了上述方法的可行性。在藥品臨床綜合評價方面，總體來說多準則決策分析法的應用有限，面對的挑戰也有許多，比如工作量較大、決策效率較低、評價成本較高等，但該法具有能顯著提高評價結果透明度、一致性和合理性的優勢。

3 結語

藥品臨床綜合評價可為醫院藥品目錄的遴選、藥學服務和安全合理用藥水平的提高、衛生健康資源配置效率的提升等提供一定的參考依據，是近年來相關研究的熱點問題，也是難點問題[3]。藥品綜合評價的維度與內容一直在發生改變，直至2021年7月，國家衛生健康委辦公廳在其發布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》中明確了應圍繞安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性和可及性等6個維度開展藥品臨床綜合評價[3]。目前，藥品臨床綜合評價方法大體可分為證據收集和綜合分析決策兩方面，證據收集可采用文獻分析、問卷調研、真實世界數據分析等方法，綜合分析決策可采用德爾菲法、層次分析法、多準則決策分析法等分析方法，每種方法各有利弊，每種維度適宜的評價方法也大不相同。在證據收集層面，有效性、安全性及經濟性評價建議采用文獻分析和真實世界數據分析，創新性、適宜性和可及性評價建議采用問卷調研。在綜合分析決策層面，應根據實際情況選用合適的分析方法，如專家數量足夠時可采用德爾菲法，對同類別臨床藥品開展不同品種間的比較評價時可采用層次分析法進行直觀比較。而如何基于目前指南要求的評價維度和內容，利用現有的評價方法進行藥品臨床綜合評價方案的設計與執行仍是今后研究的重點。

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（收稿日期：2021-08-30 修回日期：2021-10-07）

（編輯：鄒麗娟）