復方丹參滴丸對經皮冠狀動脈介入治療術后對比劑腎病及患者預后的影響

張亞梅 馬玉鳳 楊世誠 劉園園

摘要目的：觀察復方丹參滴丸預防經皮冠脈介入治療（PCI）后對比劑腎病（CIN）的效果及其對患者臨床預后的影響。方法：將2020 年1-6 月于天津市胸科醫院接受PCI 治療的240 例冠心病患者按隨機數字表分為對照組（120 例）和丹參滴丸組（120例）。兩組患者均經橈動脈鞘管或者股動脈鞘管緩慢注射碘帕醇注射液1～5 mL，并于PCI治療前后進行靜脈水化治療;丹參滴丸組患者在此基礎上，于PCI 治療前3 d 及PCI 治療后長期口服復方丹參滴丸，每次270 mg，每天3 次。觀察兩組患者PCI 治療前及治療后72 h 的血清腎功能指標[血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、肌酐清除率（Ccr）]、炎癥反應指標[超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素6（IL-6）]以及氧化應激指標[丙二醛（MDA）]水平;記錄PCI 治療后3 d 患者CIN的發生情況以及隨訪1年期間主要心血管不良事件的發生情況。結果：PCI 治療前，兩組患者血清腎功能指標、炎癥反應指標和氧化應激指標水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;PCI 治療后72 h，兩組患者血清Scr、BUN、Cys-C、hs-CRP、IL-6、MDA水平均較治療前顯著升高，Ccr 均較治療前降低，且丹參滴丸組各指標均顯著優于對照組（P<0.05）。丹參滴丸組患者治療后CIN的發生率為4.2%，隨訪期間主要心血管不良事件總發生率為13.3%，分別顯著低于對照組的13.3%和27.5%（P<0.05）。結論：復方丹參滴丸對預防冠心病患者PCI治療后CIN的發生可能具有一定效果，并可降低患者主要心血管不良事件的發生率。

關鍵詞復方丹參滴丸;經皮冠狀動脈介入治療;對比劑腎病;冠心病;預后

ABSTRACT OBJECTIVE：To observe the effects of Compound danshen dripping pills on the prevention of contrast-inducednephropathy（CIN）after percutaneous coronary intervention（PCI）and its influence on clinical prognosis. METHODS：From Jan.to Jun. 2020，240 patients with coronary heart disease receiving PCI in Tianjin Chest Hospital were randomly divided into controlgroup（120 cases）and Danshen dripping pills group（120 cases）according to random number table. The patients in both groupswere injected with Lippaclitanol injection 1-5 mL slowly through radial or femoral artery sheath，and intravenous hydration wasperformed before and after PCI;Danshen dripping pills group was additionally given Compound danshen dripping pills 270 mgorally for a long term，three times a day，three days before and after PCI，on the basis of the control group. The levels of renalfunction indexes [serum creatinine （Scr），blood urea nitrogen （BUN），cystatin C（Cys-C），creatinine clearance rate （Ccr）]，inflammatory reaction indexes [high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6）] and oxidative stressindex [malondialdehyde（MDA）] were observed in 2 groups before and 72 hours after PCI. The occurrence of CIN in 2 groups wasrecorded 3 days after PCI therapy;the occurrence of major cardiovascular adverse events was also observed during 1-yearfollow-up period. RESULTS：Before treatment，there was no significant difference in serum renal function indexes，inflammatoryreaction indexes and oxidative stress index between 2 groups（P>0.05）. Seventy-two hours after PCI，serum levels of Scr，BUN，Cys-C，hs-CRP，IL-6 and MDA were increased significantly in 2 groups than before treatment，while the Ccr were decreasedsignificantly;those indexes of Danshen dripping pills groupwere significantly better than those of control group （P<0.05）. The incidence of CIN in Danshen dripping pills groupwas 4.2% after treatment， and total incidence of majorcardiovascular adverse events was 13.3% during follow-upperiod，which were significantly lower than 13.3% and 27.5%of control group（P<0.05）. CONCLUSIONS：Compound danshen dripping pills may have a certain effect on the prevention ofCIN in coronary heart disease patients after PCI，and can reduce the incidence of major cardiovascular adverse events.

KEYWORDS Compound danshen dripping pills;Percutaneous coronary intervention;Contrast-induced nephropathy;Coronaryheart disease;Prognosis

對比劑是一種增強影像觀察效果的藥品，而對比劑腎病（contrast induced nephropathy，CIN）是經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術后的一種常見并發癥，是以應用對比劑后24～72 h 內，排除其他致腎功能下降的因素后，患者血清肌酐值（Scr）較應用前基礎值升高≥25%或上述升高值的絕對值≥44.2 μmol/L 為診斷標準[1]。隨著接受PCI 治療及應用對比劑人群的增加，CIN 發病人數快速增加，目前已經成為住院患者急性腎功能衰竭的第三大常見病因[2]。

PCI 治療后發生CIN的患者，其心血管不良事件發生率、全因死亡率均明顯上升，且部分演變為慢性腎功能衰竭的患者需要接受臨時或永久透析治療，嚴重影響其預后[3]。然而，目前臨床對此并發癥尚無特殊的有效治療方法。因此，針對CIN高危（合并急性心肌梗死、心功能不全、腎功能不全等CIN危險因素）患者，采用有效藥物進行提前干預，是降低CIN發生率、改善患者預后的關鍵。

目前，CIN 的發病機制尚未明確，但對比劑誘導腎血管活性物質失衡[包括一氧化氮（NO）、前列腺素等擴血管活性物質的下調以及內皮素等縮血管物質的局部蓄積]致腎髓質缺血、缺氧，由此介導的炎癥反應、氧化應激損傷反應是CIN的主要發病機制[4]。現代臨床藥理學研究顯示，復方丹參滴丸可通過抑制血小板聚集、改善微循環狀態、抑制內皮素釋放、增加NO合成、抗氧自由基損傷、抗炎癥反應等途徑而改善患者的腎功能，現已被用于糖尿病腎病的治療[5]。基于此，本研究擬探討口服復方丹參滴丸能否有效降低PCI術后CIN的發病率以及心血管不良事件的發生率，以期為臨床預防CIN提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

連續入選2020 年1-6 月于天津市胸科醫院心內科接受PCI治療的冠心病患者。納入標準包括：（1）具有明確接受PCI 治療的指征;（2）PCI 治療前1 周內未口服復方丹參滴丸;（3）符合《中國經皮冠狀動脈介入治療指南標準（2016）》相關診斷標準[6]。排除標準包括：（1）對比劑過敏者;（2）行緊急PCI 治療者;（3）PCI 術前2 周內重復應用過對比劑者;（4）急性心力衰竭患者或者心源性休克患者;（5）血紅蛋白<8 g/L 者及收縮壓<90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者;（6）存在消化道出血或者急性腦卒中的患者;（7）嚴重甲狀腺功能異常而不能應用對比劑者;（8）嚴重腎功能不全者[肌酐清除率（Ccr）<30mL/（min·1.73 m2）];（9）術前應用強化劑量的他汀類、N-乙酰半胱氨酸、前列地爾、普羅布考等藥物者;（10）不配合本項研究者。

1.2 研究對象與治療方法

本研究方案通過天津市胸科醫院醫學倫理委員會審核批準后，將符合上述納入與排除標準的240 例冠心病患者按隨機數字表法分為對照組（120 例）和丹參滴丸組（120例）。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

所有患者術中均經橈動脈鞘管或者股動脈鞘管緩慢注射低滲對比劑——碘帕醇注射液[上海博萊科信誼藥業有限責任公司，國藥準字H20053388，規格100 mL∶37 g（每1 mL含碘帕醇0.755 3 g）]1～5 mL（對比劑劑量由介入手術醫師根據患者病情具體需要確定）。兩組患者均在PCI治療前6～12 h 和治療后6～12 h 給予氯化鈉注射液（中國大冢制藥有限公司，國藥準字H12020010，規格500 mL∶4.5 g）1 mL/（kg·h）行靜脈水化治療，對于存在心功能不全的患者水化劑量及速度減半。丹參滴丸組患者在此基礎上，于PCI 治療前3 d 及治療后長期（至少1 年）口服復方丹參滴丸[天士力制藥集團股份有限公司，國藥準字Z10950111，規格每丸重27 mg（薄膜衣滴丸）]，每次270 mg，每天3 次。其他藥物由醫師根據《中國經皮冠狀動脈介入指南（2016）》[6]及患者具體病情應用。所有藥物治療均由護士執行。

1.3 觀察指標

1.3.1 基線資料記錄兩組患者入院時的一般情況和基礎疾病等病史，以及血常規、血生化、心臟超聲等指標，并記錄兩組患者入院后用藥情況、對比劑用量、冠脈介入治療情況。

1.3.2 血清腎功能、炎癥反應、氧化應激相關指標檢測兩組患者PCI 治療前及治療后72 h 的血清腎功能指標[Scr、血尿素氮（BUN）、Ccr、胱抑素C（Cys-C）]、炎癥反應指標[超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素6（IL-6）]以及氧化應激指標[丙二醛（MDA）]水平的變化情況。Scr、BUN、Cys-C、hs-CRP 水平采用日本Toshiba公司的TBA-120FR 型全自動生化分析儀檢測;IL-6、MDA 水平采用酶聯免疫吸附測定法以美國ThermoFisher Scientific 公司的Multiskan MK3 型酶標儀檢測，相應試劑盒分別由上海康朗生物科技有限公司、青島易百生物科技有限公司提供。根據Scr 檢測結果計算Ccr：Ccr=[（140-年齡）×體質量（kg）]/[72×Scr（mg/dL）][7]。

1.3.3 CIN 發病率記錄兩組患者PCI 術后3 d 的CIN發病率。

1.3.4 主要心血管不良事件對兩組患者門診或者電話隨訪1 年，記錄其隨訪期間主要心血管不良事件（全因死亡、非致命性再發心肌梗死、再次血運重建、心律失常事件、因心絞痛等心臟事件于心內科再次住院）的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s 表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，同一指標治療前后比較采用配對樣本t 檢驗;計數資料以例數或率表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組基本特征比較

兩組患者的年齡、性別、體質量指數等基本資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有良好的可比性，詳見表1。

2.2 兩組患者PCI 治療前及治療后72 h 的血清腎功能指標變化

PCI 治療前，兩組患者血清Scr、BUN、Ccr、Cys-C 水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。PCI 治療后72 h，兩組患者血清Scr、BUN、Cys-C 水平均較治療前顯著升高，而Ccr 較治療前顯著降低（P<0.05）;丹參滴丸組患者血清Scr、BUN、Cys-C 水平均顯著低于對照組，而Ccr顯著高于對照組（P<0.05），詳見表2、表3。

2.3 兩組患者PCI 治療前及治療后72 h 的血清炎癥反應及氧化應激指標變化

PCI 治療前，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、MDA水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。PCI 治療后72h，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、MDA水平均較治療前顯著升高（P<0.05）;丹參滴丸組患者上述指標水平均顯著低于對照組（P<0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者CIN發生情況

PCI 治療后，丹參滴丸組患者的CIN 發病率為4.2%，顯著低于對照組的13.3%（P<0.05），詳見表5。

兩組共有21 例患者發生CIN，其中18 例在出院時Scr 已恢復至PCI 治療前基線水平，3 例分別以Scr 高值155.9、154.4、146.8 μmol/L 出院。所有患者均無透析治療、急性腎功能衰竭事件發生。

2.5 兩組患者隨訪期間主要心血管不良事件的發生情況隨訪期間，丹參滴丸組有16 例患者發生了主要心血管不良事件（3 例急性心力衰竭，1 例再發心肌梗死，1 例急性血栓形成行緊急PCI，4 例再次血運重建，7 例再次住院）;對照組33 例患者發生了主要心血管不良事件（1例猝死，1 例室性心動過速，6 例急性心力衰竭，2 例再發心肌梗死，2 例急性血栓形成行緊急PCI，10 例再次血運重建，11 例再次住院）。丹參滴丸組患者主要心血管不良事件總發生率為13.3%，顯著低于對照組的27.5%（χ2=7.411，P=0.010）。

3 討論

CIN 是臨床應用對比劑后的一種常見并發癥，該并發癥不但可延長患者的住院時間、增加患者的醫療成本費用，而且還可增加其病死率和心臟不良事件發生率，甚至有極少部分的CIN患者可能演變為腎功能衰竭，需要接受暫時或永久性腎臟替代治療，故CIN嚴重影響著患者預后[3]。盡管目前CIN專家共識建議，應充足水化、減少對比劑應用劑量、停用腎毒性藥物[7]，但是CIN仍然普遍存在，臨床上對此并發癥仍然沒有特殊有效的治療方法。因此，尋求有效藥物提前預防CIN 的發生，是減少CIN發生、改善患者預后的關鍵。

CIN 的病理生理機制尚不清楚，目前普遍認為與對比劑介導的腎小管上皮細胞和內皮細胞線粒體功能障礙、細胞凋亡或壞死和間質損傷以及對比劑引起的腎血管活性物質失衡有關[8]。有研究指出，在血管內注射對比劑后，腎血管先迅速且短暫地舒張，隨后持續收縮，造成腎內血管阻力增加、腎血流量減少，導致腎髓質血管收縮、腎小管細胞缺血缺氧，從而刺激氧自由基的產生并引發氧化應激損傷反應;此外，對比劑可減弱腎小管上皮細胞的生物活性，增加脂質過氧化反應，促進氧自由基、脂質過氧化物的產生，可降低抗氧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化物激酶的活性[9]。與此同時，對比劑還具有高滲透壓、高黏度等特點，可造成腎小管上皮細胞線粒體損傷破壞，導致近曲小管上皮線粒體細胞空泡變性、細胞膜損傷，并誘導腎小管間質發生炎癥反應，從而造成IL-6、hs-CRP 等炎癥介質水平升高，導致腎小管上皮細胞活性降低、腎小管上皮細凋亡，最終引發CIN[10]。可見，減少腎臟縮血管物質及增加擴張腎動脈血管活性物質的生成或分泌、減輕氧化應激和炎癥反應損傷是防治CIN的潛在靶點。

復方丹參滴丸主要由丹參、三七和冰片等藥材組成，是一類具有活血化瘀、理氣止痛作用的中成藥。現代臨床藥理學研究顯示，該藥能降低心肌細胞耗氧量、保護心肌細胞損傷、抗氧化應激損傷、抗炎癥反應、保護血管內皮細胞功能，同時兼具抑制血管內膜增生和斑塊形成、抑制血小板黏附聚集和改善心臟微循環功能等作用，被臨床廣泛用于心血管系統疾病的治療[11-12]。近期有報道顯示，復方丹參滴能夠起到活血化瘀、改善微循環的作用，具有增加腎血流量、促進組織修復，擴張腎臟血管的作用，可通過改善腎臟缺血缺氧而改善患者的腎功能[13]。基于上述藥效學特點和CIN 發病機制，復方丹參滴丸有望成為減少CIN發生的一類中成藥。

hs-CRP、IL-6 是反映炎癥反應程度的敏感指標，MDA是反映氧化應激損傷的重要指標。本研究結果顯示，經PCI 治療后，丹參滴丸組患者的Scr、Cys-C 水平均顯著低于對照組，而Ccr 顯著高于對照組，且丹參滴丸組患者的CIN發病率顯著低于對照組。同時本研究發現，PCI 治療后72 h，丹參滴丸組患者的hs-CRP、IL-6、MDA水平均顯著低于對照組，說明圍手術期應用復方丹參滴丸具有一定的抗炎癥、抗氧化應激損傷作用。動物研究顯示，復方丹參滴丸能有效改善大鼠腎臟損傷病理改變[14]。吳農田等[15]對PCI 術患者應用復方丹參滴丸，結果顯示丹參滴丸組患者腎臟損傷程度、抗炎癥反應效果、腎血管內皮功能改善效果都明顯優于對照組，且PCI術后CIN發生率明顯低于對照組，也說明復方丹參滴丸具有一定的腎臟保護作用，對降低PCI 術后CIN 的發生有一定益處。此外，本研究發現，在隨訪期間丹參滴丸組患者的主要心血管不良事件總發生率顯著低于對照組，說明復方丹參滴丸治療能有效減少PCI 術后患者心臟主要不良事件的發生。

綜上所述，復方丹參滴丸對預防冠心病患者PCI 治療后CIN的發生可能具有一定效果，并可降低患者主要心血管不良事件的發生率。但本研究為單中心研究，樣本量有限，且未行雙盲對照，這些因素可能影響對復方丹參滴丸對于CIN的真實預防效果評價，故在后續的臨床試驗中將進一步驗證復方丹參滴丸對CIN 的預防效果。

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（收稿日期：2021-03-31 修回日期：2021-07-14）

（編輯：張元媛）