藥物性腎損傷研究文獻的可視化分析

趙院霞 楚堯娟 盧曉靜 史香芬 杜書章

摘 要 目的：研究藥物性腎損傷（DIKI）的研究現狀、熱點和發展趨勢，為我國DIKI的相關研究提供參考。方法：檢索Web of Science數據庫中發表于2001-2020年的DIKI相關文獻，采用CiteSpace 5.7.R2軟件對DIKI研究的發文量、作者和被引作者、機構、國家、相關學科領域、期刊共被引、文獻共被引及關鍵詞進行可視化分析。結果：共納入文獻1 320篇，2001-2020年DIKI研究的發文量整體呈上升趨勢;發文量和被引頻次最多的是耶魯大學的Mark A Perazella（發文量為18篇，被引頻次為137次）;開展該領域研究的國家有76個，其中美國占領先優勢（445篇，占總發文量的34.29%）;參與該領域研究的機構共2 175個，其中美國耶魯大學的發文量最多;涉及該領域研究的相關學科領域有藥理學、腎臟病學、毒理學等;發表該領域研究最多的期刊為Kidney International（652篇，美國）;共被引頻次最高的文獻是Tiong等在2014年發表的“Drug-induced nephrotoxicity：clinical impact and preclinical in vitro models”;通過關鍵詞聚類分析得到該領域研究熱點主要集中在DIKI相關危險因素研究、DIKI在特殊群體中的研究、DIKI相關藥物作用機制研究、DIKI生物標志物的探索、DIKI臨床前研究等5個方面。結論：DIKI研究日趨受到學者重視，但我國在該研究領域與其他國家合作有限。未來我國可多關注該領域的研究熱點，并加強在國際上的交流與合作。

關鍵詞 藥物性腎損傷;可視化分析;研究熱點;國際合作

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the research status， hotspots and frontier changes of drug-induced kidney injury （DIKI）， and to provide reference for the research of DIKI in China. METHODS： Literatures related to DIKI published from 2001 to 2020 were retrieved from Web of Science database. CiteSpace 5.7.R2 software was used to conduct visualization analysis for DIKI related literatures from aspects of the number of publications， authors and cited authors， institutions， countries， related disciplines， co-cited journals， co-cited literatures and keywords. RESULTS： A total of 1 320 literatures were included， and the number of published literatures about DIKI researches showed an upward trend during 2001-2020. The most studies and the highest co-citations were devoted by the Yale University scholar Mark A Perazella （18 literatures， cited for 137 times）. There were 76 countries carrying out research in this field， among which the United States had the first advantage （445 literatures， accounting for 34.29% of the total number of literatures）. A total of 2 175 institutions participated in this field， of which Yale University contributed the most publications; pharmacology， nephrology， toxicology and other related disciplines were involved in this field; Kidney International （652 literatures， USA） published the most research in this field; the most frequently cited literature was “Drug- induced nephrotoxicity： clinical impact and preclinical in vitro models”， published by Tiong et al in 2014. Through the keyword cluster analysis， the research hotspots in this field mainly focused on the risk factors of DIKI， the research of DIKI in special groups， the mechanism of DIKI related drugs， the exploration of DIKI biomarkers， and the preclinical research of DIKI. CONCLUSIONS： DIKIs research has been paid more and more attention by scholars， but the cooperation between China and other countries in this field is limited. In the future， more attention should be paid to the research hotspot in this field and international exchanges and cooperation should be strengthened.

KEYWORDS? ?Drug-induced kidney injury; Visualization analysis; Research hotspot; International cooperation

藥物性腎損傷（drug-induced kidney injury，DIKI）是指使用藥物后新發生的腎損傷或現有腎損傷在使用藥物后加重[1]。其疾病類型主要有急性腎損傷、腎小球疾病、腎小管損傷、腎結石癥及慢性腎損傷[2]。近年來，由于各種抗生素的廣泛應用和多種藥物的濫用，致使DIKI的報道日益增多。有資料顯示，非甾體類抗炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、靶向藥物和抗病毒藥物等所致的急性腎損傷在不斷增加[3]。近幾年住院患者DIKI的發病率也有所上升，一項急性腎損傷的隊列研究結果顯示，藥物引起的成人腎損傷發生率約為14%～26%，兒童腎損傷發生率為16%，特別在重癥監護患者中尤為常見[4]。因此，DIKI的研究有利于臨床早期發現相關高危因素，采取及時的、針對性措施進行早期預防，控制其發生發展。國內外學者對DIKI進行了大量的研究，但對此研究領域的整體研究現狀、熱點和發展趨勢缺乏直觀的認識。文獻可視化分析為跟蹤新趨勢的發展和識別關鍵證據提供了一種有價值、及時、可重復和靈活的方法，可將研究論文的抽象數據以可視直觀的方式呈現出來[5]。目前尚無對DIKI相關研究文獻的可視化分析。基于此，本研究應用CiteSpace軟件，對2001-2020年發表的關于DIKI的文獻進行可視化分析，并總結DIKI的研究現狀、熱點和發展趨勢，以期為我國DIKI的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源及策略

本研究以Web of Science（WOS）數據庫為檢索平臺，Web of Science Core Collection為數據源，根據醫學主題詞和自由詞制定檢索詞與檢索策略，以（“drug rela- ted”or“drug induced” ）and（“kidney injury” or “kidney damage” or “kidney failure” or “kidney toxicity” or “renal injury” or “renal damage”or “renal failure”or “renal toxicity” or “nephrotoxicity”）進行檢索;文獻類型選擇“article”or“review”，排除信件、新聞、會議摘要等類型文獻;語種選擇“English”;檢索時限為2001-2020年，檢索時間為2021年1月7日。將文獻題錄保存為純文本格式，且命名為“download_xxx”;去除重復文獻后，最終納入1 320篇文獻。

1.2 研究方法

本研究采用陳超美博士開發的信息可視化軟件CiteSpace 5.7.R2，對獲得文獻進行相關分析;設置時間跨度為2001-2020年，分別以文獻的作者、機構、國家為節點進行合作網絡分析;以期刊、文獻為節點進行共被引分析;以關鍵詞為節點進行共現分析、聚類分析和突現分析。

2 結果

2.1 DIKI的研究現狀

2.1.1 DIKI研究的發文量 從檢索結果可知，DIKI研究的發文量呈逐年上升的趨勢，且近10年尤為明顯，詳見圖1。

2.1.2 開展DIKI研究的作者和被引作者 通過對作者和被引作者進行合作網絡分析，可找到具有影響力的作者，且能夠幫助研究者識別潛在的合作者[6]。由本研究結果可知，DIKI研究發文量排名前3位的作者分別是美國耶魯大學的Mark A Perazella（18篇）、荷蘭烏得勒支大學的Rosalinde Masereeuw（10篇）、美國默克公司的Warren E Glaab（8篇）、新加坡生物工程與納米技術研究所的Daniele Zink（8篇）。被引作者排名前3位的分別是美國耶魯大學的Mark A Perazella（137次）、法國巴黎皮普利爾私立醫院的Hassan Izzedine（90次）、美國哈佛大學的Vishal S Vaidya（75次），詳見表1、表2。

2.1.3 開展DIKI研究的主要國家 開展DIKI研究的國家共有76個，其合作社會網絡關系圖詳見圖2（圖中每一個節點表示1個國家，節點越大表示該國家發文量越多，節點之間連線表示兩個國家具有合作關系;節點年輪最外圈的顏色越深表示該節點中心度越高;當中心度大于0.1時，該節點稱為關鍵節點，表示該節點與其他節點的關系緊密程度高[7]）。本研究結果顯示，發文量排名前5位的國家有美國、日本、中國、德國、英國，其中美國共發表文獻445篇，占總發文量的34.29%，排名第一，可見美國在DIKI研究領域占領先優勢;中心度大于0.1的國家有美國、英國、荷蘭、瑞士、意大利和希臘，說明這些國家在該研究領域中居重要位置。中國發文量為125篇，占總發文量的9.47%，居第2位，但中心度不高，說明中國在DIKI研究領域與其他國家合作有限，未來需要加強國際交流與合作。

2.1.4 開展DIKI研究的相關機構 本研究結果顯示，開展DIKI研究的相關機構共有2 175個，其中，DIKI研究發文量排名前3位的機構分別是耶魯大學、美國食品藥品監督管理局、哈佛大學;中心度排名前3位的分別是倫敦大學學院、法國國家健康與醫學研究院、美國輝瑞制藥公司，說明美國國家食品藥品監督管理局和這些綜合性大學及醫藥研究診療機構在該領域取得的研究成果較多。DIKI研究發文量和中心度排名前10位的機構見表3。

2.1.5 開展DIKI研究的相關學科領域 DIKI研究共涉及52個學科，發文量排名前5位的學科為藥理學、腎臟病學、毒理學、內科學和化學（包括醫用化學、分析化學、物理化學、有機化學、應用化學等）;中心度大于0.1的學科為藥理學、化學、兒科、傳染病、分子化學與分子生物學，提示這些學科領域是DIKI的重點研究領域，其合作社會網絡關系圖見圖3（圖中每個節點代表一個學科領域，節點大小、連線和中心度意義同前）。

2.1.6 開展DIKI研究的期刊共被引情況 期刊共被引分析能夠了解該研究領域的核心期刊分布，核心期刊文獻共引頻次和期刊中心度分析能夠反映出該期刊文獻的利用率和學術價值[8]。本研究結果顯示，被引頻次排名前3位的期刊分別是Kidney International（652篇，美國）、New England Journal of Medicine（522篇，英國）、Journal of the American Society of Nephrology（522篇，美國）;此外，中心度大于0.1的被引期刊分別是Journal of Clinical Investigation（0.12，美國）、Journal of Pharmaco- logy and Experimental Therapeutics（0.12，美國）、Journal of the American Medical Association（0.11，美國），其共被引網絡關系見圖4（圖中每個節點表示一種期刊，節點大小、中心度意義同前;節點間連線表示兩種期刊存在共被引關系）。

2.1.7 開展DIKI研究的共被引文獻 DIKI研究的共被引文獻的被引頻次和中心度排名前10位的文獻見表4、表5。共被引文獻頻次排名第1位的是Tiong等[9]在2014年發表的“Drug-induced nephrotoxicity：clinical impact and preclinical in vitro model”一文;共被引文獻中心度排名第1位的是Amin等[10]在2004年發表的“Identification of putative gene based markers of renal toxicity”一文。由此可知，藥物腎毒性不同作用機制、腎損傷生物標志物、DIKI臨床前研究的探索在該領域受到學者關注。

2.2 DIKI的研究熱點和發展趨勢

關鍵詞是作者對文章內容的精煉，代表文章的精髓，出現頻次高和中心度高的關鍵詞在一定程度上代表著該研究領域的研究熱點和發展趨勢[11]。

2.2.1 DIKI研究的關鍵詞共現性 關鍵詞共現分析的基本原理為統計一組詞的共現頻率，推測詞與詞之間聯系的疏密性[5]。DIKI研究關鍵詞的共現網絡關系見圖5（圖中每個節點表示一個關鍵詞，節點大小、連線和中心度意義同前）。由圖5可知，共得到295個關鍵詞、1 073條連線;共現頻次排名前3位的關鍵詞分別是nephroto- xicity（270篇）、acute kidney injury（197篇）、acute? ?renal failure（194篇）;關鍵詞中心度排名中排除drug、disease等無法體現學科發展趨勢和缺乏指導意義的關鍵詞，得到中心度排名前3位的關鍵詞是apoptosis（0.14）、expression（0.09）、infection（0.08）。

2.2.2 DIKI研究的關鍵詞聚類 對DIKI研究的關鍵詞進行聚類后，共得到9個關鍵詞聚類（見圖6），聚類的模塊值（Q）為0.511 8、輪廓值（S）為0.769 7（Q是反映聚類圖譜的清晰度，當其值大于0.3時則表示聚類結構顯著。S是衡量網絡同質性的指標，當其值大于0.5時，表示聚類合理;當其值大于0.7時，表示聚類結果高度可信[7]），說明網絡模塊結構顯著，聚類效果和同質性較好。9個關鍵詞聚類分別是induced liver injury（誘導肝損傷）、kidney injury（腎損傷）、renal transplantation（腎移植）、endoplasmic reticulum stress（內質網應激反應）、inflammatory bowel disease（炎性腸病）、structure-activity relationship（構效關系）、Ho-1 pathway（血紅素氧合酶1信號通路）、epidermal growth factor（表皮生長因子）、drug-related nephrotoxicity（與藥物相關的腎毒性），詳見表6;關鍵詞時間線見圖7。結合關鍵詞聚類結果，并參考由這些關鍵詞分析得到的施引文獻，大致可總結出5個主要研究熱點方向，分別為DIKI相關危險因素研究（肝、腎損傷和腎移植）、DIKI在特殊群體中的研究（內質網應激反應、炎性腸病）、DIKI相關藥物作用機制研究（構效關系）、DIKI生物標志物的研究（Ho-1信號通路、表皮生長因子）、DIKI臨床前研究（與藥物相關的腎毒性）。

2.2.3 DIKI研究的突現關鍵詞 突現關鍵詞代表該時期該領域的研究前沿和發展趨勢[12]。DIKI研究排名前25位的突現關鍵詞見圖8。由圖8可知，2001-2002年的突現關鍵詞有cyclosporine（環孢素）、rhabdomyolysis（橫紋肌溶解）、nephropathy（腎病）、lipid peroxidation（脂質過氧化）等，其中對橫紋肌溶解、脂質過氧化的研究分別從2002年一直持續到2011、2012年，由此可見，這兩類研究是這些年該領域的重點;2003年的突現關鍵詞是acute interstitial nephriti（急性間膜炎）、mycophenolate mofetil（霉酚酸酯）、tacrolimus（他克莫司）等;2004年的突現關鍵詞是recipient（接受者）、calcineurin inhibitor（鈣蛋白抑制劑）、therapy（治療）、acute tubular necrosis（急性管狀壞死）等;2006-2011年的突現關鍵詞是liver（肝臟）、acute renal failure（急性腎衰竭）、infection（感染）、marker（標記）等;2012年后相繼出現patient（患者）、protein（蛋白）、serum（血清）、kidney injury（腎損傷）等突現關鍵詞。

3 討論

3.1 DIKI研究的現狀分析

本研究基于文獻計量學的方法，運用CiteSpace 5.7.R2軟件對WOS數據庫中發表于2001-2020年的DIKI相關研究文獻進行可視化分析。結果發現，DIKI研究的發文量呈逐年增長的趨勢，研究熱度持續上升。美國在DIKI研究領域處于領先地位;我國發文量居第2位，在該領域具有較大的優勢，但與國際合作交流有限。發文量排名前3位的機構分別是耶魯大學、美國食品藥品監督管理局、哈佛大學，表明這3個機構在DIKI研究領域占據重要位置。排名第1位的期刊為Kidney International，被引頻次為652次，可見該期刊在DIKI研究領域中影響力較為深厚。發文量及被引量最多的作者是美國耶魯大學的Mark A Perazella，可見該作者團隊開展的研究在該領域具有較深的影響力。

3.2 DIKI共被引文獻分析

對DIKI共被引文獻進行分析后，得到共被引頻次最高的文獻是Tiong等[9]在2014年發表的“Drug-induced nephrotoxicity：clinical impact and preclinical in vitro models”，其結果表明，在臨床前藥物開發過程中，使用原始或干細胞來源的人類腎細胞構建的預測藥物腎毒性的體外模型，可以更高程度預測藥物引起的腎毒性;共被引中心度最高的文獻是Amin等[10]在2004年發表的“Identification of putative gene based markers of renal toxicity”一文，其主要內容是關于利用基因組學和蛋白質組學原理鑒定基因標記物，從而研究不同藥物致腎毒性的作用機制。這些共被引頻次和中心度較高的文獻構成了該領域的研究基礎，為該領域的研究提供了重要參考。

3.3 DIKI研究熱點及發展趨勢

結合關鍵詞聚類結果，并參考這些關鍵詞的施引文獻，可得出DIKI領域的研究熱點主要集中在DIKI相關危險因素研究、DIKI在特殊群體中的研究、DIKI相關藥物作用機制研究、DIKI生物標志物的研究、DIKI臨床前研究這幾個方面。

3.3.1 DIKI相關危險因素研究 藥物固有的腎毒性（如藥物的結構、給藥劑量、藥物代謝及排泄途徑等）、潛在的患者特征（如感染、合并癥、免疫反應、遺傳因素等）、攝入藥物在腎臟不同部位（如腎小球、腎小管、腎間質）的轉運和代謝的差異是導致DIKI的主要因素[4]。

3.3.2 DIKI在特殊群體中的研究 Slater等[13]研究發現，在兒童重癥患者中，87%的病例接觸了一種或多種腎毒性藥物，如呋塞米、萬古霉素和慶大霉素等。急性腎損傷是重癥監護患者的常見并發癥，也是導致其住院時間延長和死亡風險增加的主要原因[14]。Piscitani等[15]研究發現，在腫瘤患者中，及時識別與靶向藥物（如阿柏西普、達沙替尼）或免疫藥物（如納武單抗）相關的腎損傷，有助于為癌癥患者提供更好的治療策略。

3.3.3 DIKI相關藥物作用機制研究 引起DIKI的藥物作用機制主要有：（1）藥物固有的細胞毒性，如氨基糖苷類、兩性霉素B等，可造成腎細胞的直接損傷;（2）藥物相關免疫效應，如β-內酰胺類藥物、質子泵抑制劑、非甾體抗炎藥和免疫抑制劑等可形成免疫復合物，激發機體免疫反應，造成腎損傷;（3）藥物不溶性代謝物，如甲氨蝶呤、阿昔洛韋和磺胺嘧啶等的代謝產物，可形成晶體樣不溶物沉積在腎小管內，不能隨尿液排出，造成腎小管損傷;（4）代謝部位損傷，如替諾福韋、順鉑等主要在腎小管內重吸收，可造成腎小管內藥物濃度增加，引起腎損傷;（5）代謝酶缺乏，如因個體葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏，導致藥物（如蔗糖和羥乙基淀粉）代謝不全，造成腎細胞內累積;（6）聚合體的形成，如萬古霉素等可在腎小管內形成聚合體，造成腎小管損傷[16-17]。因此，了解藥物腎毒性的作用機制，合理選擇藥物和進行毒性監測是預防DIKI的重要手段。

3.3.4 DIKI的生物標志物的研究 生物標志物有助于對疾病進行早期診斷及療效結局（進展速度、腎衰、死亡等）預測。如采用氫核磁共振譜法（H-NMR）和氣相色譜-質譜法（GC-MS）代謝基因組學法研究發現，脂蛋白2和腎損傷因子1（Kim-1）可作為腎毒性的生物標志物[18];采用定量實時聚合酶鏈式反應法、免疫組織化學法和Western blot法研究發現，Kim-1 mRNA可作為慢性腎損傷的敏感性指標[19];采用基因和蛋白質表達分析法、原位雜交法和免疫基礎化學法研究發現，尿簇集蛋白（CLU）在檢測腎近曲小管損傷方面比較敏感，尿總蛋白、細胞色素C和β2-微球蛋白在檢測腎小球損傷方面比較敏感[20];Ho-1可作為敏感性生物標志物，對腎毒性化合物進行高通量定量篩選[21]。

3.3.5 DIKI臨床前研究 Jang等[22]利用一種新型微流體裝置來培養人近端腎小管上皮細胞，并利用該細胞進行腎臟藥理學、腎臟藥物運輸和毒性研究。Morizane等[23]從人多能干細胞中提取腎臟細胞和組織，并培養含有腎組織的3D腎器官，進行疾病建模和體外藥物腎損傷的篩選。

4 結語

本研究通過檢索WOS數據庫中的DIKI研究文獻，利用可視化軟件對提取的關鍵詞和被引文獻進行分析，并結合相關專業知識，得出關于DIKI的五大研究熱點。通過分析發現，最近20年DIKI的研究日趨受到學者的重視，美國和英國在該領域貢獻較大，我國學者應加強國際間合作交流;研究熱點主要集中在DIKI相關危險因素研究、DIKI在特殊群體中的研究、DIKI相關藥物作用機制研究、DIKI生物標志物的研究、DIKI臨床前研究等方面。但本研究僅對WOS數據庫文獻進行了可視化分析，收集文獻不夠全面，可能會對研究結果產生局限性影響。未來可檢索更多數據庫，獲得更全面的數據，得出更嚴謹的結論。

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（收稿日期：2021-03-22 修回日期：2021-06-07）

（編輯：唐曉蓮）