壯肝益腎煎治療乙肝合并酒精性肝硬化的臨床觀察

潘哲,韋龑,於麗麗,黃麗萍,謝冬芳,張文富

(廣西中醫藥大學第一附屬醫院, 廣西 南寧 530023)

0 引言

肝硬化是多因素導致肝細胞破壞或發生細胞器變性壞死，伴發纖維結締組織增生形成假小葉是肝硬化的病理基礎，流行病學調查發現酒精性肝硬化及乙肝肝硬化的發病率上升趨勢明顯，而該患者晚期多表現為肝功能損害和門靜脈高壓癥候群，常合并上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、肝衰竭、肝癌等并發癥，治療較棘手，臨床預后較差[1]。中醫藥、民族醫藥在抗肝纖維化作用，促進肝細胞再生，抗細胞膜氧化，改善炎癥微環境[2]。本研究探討壯肝益腎煎治療乙肝合并酒精性肝硬化的療效，以期為臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

一般資料研究對象為2016年9月至2019年6月在廣西中醫藥大學第一附屬醫院東葛、仙葫、仁愛三個院區住院的酒精性肝硬化合并乙肝肝硬化病人120例，用隨機數字表法將2組患者分成治療組與對照組，每組60例。2組患者一般資料具有可比性(P>0.05)，詳見表1。

表1 2組一般臨床資料比較

納入標準：符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組發布的《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[1]、《肝硬化診治指南》[3]、中國中西醫結合學會肝病專業委員會制定的《肝纖維化中西醫結合診療指南(2019年版)》[4]的標準。長時間大量飲酒史，伴有右上腹脹痛、乏力、黃疸，嚴重者存在蜘蛛痣和肝掌，血清表面抗原陽性，合并肝功能異常和經B超和CT等影像學檢查有典型的門脈高壓的表現。

排除標準：除其他原因引起的肝硬化患者如自身免疫性肝硬化、藥物性肝硬化、代謝性疾病引起的肝硬化等。應患者及家屬要求，且既往無肝臟手術切除、肝移植等病史；合并有腦血管、腎病等相關嚴重疾病伴有急性并發癥及嚴重精神病不耐受中西醫治療的患者；未按照科室臨床路徑規定用藥或資料不全；對常規西藥藥物治療、中藥過敏者；年齡<18 a或>75 a；參加其他肝病相關藥物、中醫治療臨床實驗者。自愿參與本次研究，規律服用中藥，遵守服用中藥的飲食禁忌，接受中醫外治治療，并簽署知情同意書。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.1 治療方法

對照組：住院期間戒酒治療，必要時予鹽酸納洛酮注射液(華北制藥股份有限公司國藥準字H20093717)防治戒斷綜合征出現的意識障礙等癥。飲食上根據營養科制定個體化營養餐，予高蛋白、低脂飲食，并補充多種維生素，常規保肝護肝，抗乙肝病毒、減輕肝臟炎癥反應，促進肝細胞再生，利尿，抗病毒、營養等對癥支持治療。主要措施包括服用復方甘草酸苷單胺S抗炎護肝降酶(大連天宇制藥有限公司生產，國藥準字H20050823)150 mg/d、前列地爾改善肝臟循環(西安立邦藥業有限公司生產，國藥準字H20103100)20 μg/d、恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業股份有限公司生產，國藥準字H20110172)0.5 mg/d進行抗病毒治療；監測生命體征，維持水電解質平衡，糾正酸堿紊亂，預防腸道菌群失調，消化道出血、肝性腦病等其他并發癥，補充凝血因子如輸注血漿，糾正低蛋白血癥，利尿等對癥治療。

治療組：在對照組基礎上加用壯肝益腎煎(此方由黃花倒水蓮20 g、五指牛奶20 g、鱉甲25 g、古羊藤15 g、腎茶15 g、白術15 g、雞骨草20 g，解毒草20 g，七葉一枝花10 g，救必應15 g，半枝蓮10 g組成)。辯證論治，陰傷甚者，頭暈目眩，舌光無苔，脈象細數，加生地黃、沙參、枸杞、石斛，畏寒肢腫者，舌淡，脈沉細，加黃芪、附子、肉桂、澤瀉；疼痛明顯者，加五靈脂、延胡索、佛手。所有試驗用藥均符合質量要求，均由廣西中醫藥大學第一附屬醫院中藥煎藥室統一代煎，水煎200 mL，分早晚2次口服。

1.2 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件，計量資料以采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者肝功能變化

2組患者治療前后谷氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、AST天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)、糖類抗原-125(carbohydrateantigen125,CA-125)檢測結果比較見表2。從表2可見，CA125水平均較治療前下降(P<0.05)，組間比較，聯合治療組的轉氨酶、CA125水平下降幅度大于對照組(P<0.05)。

表2 2組患者治療前后ALT、AST、CA125檢測結果比較

2.2 凝血功能變化

2組患者治療前后國際標準化比率(international normalized ratio ,INR)、PT凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、凝血酶原活動度(prothrombin time activity ， PTA)結果比較見表3。從表3可見，2組患者治療后INR、PT均較治療前縮短，PTA的數值較前升高(P<0.05)，治療組經過聯合治療后INR、PT縮短優于對照組，PTA的百分比上升由于對照組(P<0.05)。

表3 2組患者治療前后INR、PT、PTA結果比較

2.3 IgG、IgA、NK、CD4+T 細胞變化

2組患者治療前后免疫球蛋白(immuno globulin G, IgG)、免疫球蛋白(immuno globulin A, IgA)、自然殺傷細胞(natural killer cell, NK)、CD4 +T細胞(cluster of differentiation cell 4, CD4+T)比較見表4。從表4可見，治療組患者治療后的IgG、IgA、NK、CD4 + T細胞優于對照組患者，2組相比，具有統計學意義(P<0.05)。

表4 2組患者治療前后IgG、IgA、NK、CD4 + T 細胞比較

2.4 患者治療前后肝纖維化指標比較

2組患者治療前后肝纖維化指標比較見表5。從表5可見，2組患者治療后層粘連蛋白 (laminin, LN)、血清透明質酸(hyaluronic acid HA)、血清Ⅳ型膠原蛋白(serum Ⅳ collagen, Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原PCⅢ(procollagen type Ⅲ, PCⅢ)檢測結果均明顯低于同組治療前，且治療組治療后低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 2組患者治療前后肝纖維化指標比較

2.5 2組患者治療前后MMP-2、MMP-9、VEGF、IL-2等血清指標水平的比較

2組患者治療前后基質金屬蛋白酶2(matrix metallo proteinase-2, MMP-2)、基質金屬蛋白酶9(matrix metallo proteinase-9, MMP-9)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、白介素-2(interleukin-2, IL-2)比較見表6，從表6可見，2組患者治療后，2組患者的相關血清指標MMP-2、MMP-9、VEGF均顯著降低，IL-2顯著升高，且治療組改善明顯優于同期對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表6 2組患者治療前后MMP-2、MMP-9、VEGF、IL-2比較

2.6 2組患者治療前后血清TNF-α、TGF-β1等相關炎癥細胞因子的比較

2組患者治療前后腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)比較見表7。從表7可見，2組患者治療后，炎癥相關因子TNF-α、TGF-β1均顯著降低，且治療組指標下降明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表7 2組患者治療前后TNF-α、TGF-β1比較

3 討論

臨床上肝硬化的發病與患者多方面因素有關，包括遺傳因素、飲酒史長短、乙肝病毒感染史長短、飲酒量、性別、自身營養狀況等，均以門靜脈高壓及肝功能減退為主，病理生理學研究發現酒精對芳香化酶活性的影響極大，激素滅活能力下降，胰液蛋白等消化酶分泌異常，機體的代謝環境造成紊亂，繼而導致微量元素代謝失衡，胃腸瘀血、肝炎后肝硬化肝細胞免疫微環境改變，炎癥因子刺激釋放免疫球蛋白含量高的原因是肝臟周圍組織及相關細胞功能活性降低、功能減弱或喪失，導致免疫功能的下降[5-7]。

本研究結果顯示，治療組和對照組治療后ALT、AST、CA125、INR、PT較治療前明顯降低，且明顯低于對照組，HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C較治療前明顯降低，且明顯低于對照組，表明壯肝益腎煎能提升肝臟儲備、合成凝血因子的功能，逆轉部分肝纖維化水平，二者聯合能起到協同增效，效果更加顯著；治療組治療后TNF-α、TGF-β1、IL-2較治療前明顯降低，且明顯低于對照組，表明治療組能夠獲得更好臨床效果可能與其抑制炎性因子的釋放，阻斷肝內炎性損傷、降低內毒素水平，延緩肝纖維化進程，調整肝細胞炎癥反應與抗炎反應的穩態表現[7]。IgG、IgA、NK、CD4 + T等指標可用于評估患者免疫功能情況，本次治療后治療組患者IgG、IgA、NK、CD4 + T等指標均改善，均優于對照組，聯合治療具有提高并調節整體免疫功能的作用，有效阻斷并逆轉肝臟纖維化進程，使紊亂的機體狀態趨于恢復，經過治療后患者血VEGF、MMP-2、MMP-9水平明顯降低，經過中西醫聯合治療后，改善肝臟微循環，減少肝內血流阻力的同時，降低門靜脈壓力，達到抑制新血管的形成、門體側支循環血管形成的作用，改善缺氧和炎癥微環境及免疫狀態[5]。

根據中醫學理論，肝硬化歸屬“脅痛”、“黃疸”、“積聚”等范疇，主要是由于飲食不節、外感六淫、邪毒內侵等引發邪毒瘀積、肝臟氣血虧虛、脾胃氣機失調等導致的，主要脾虛肝郁為本，毒結、血瘀、氣滯及濕熱為標。多見于口苦口干、水腫、 納差、乏力、腹脹、脅肋疼痛、青筋外露、舌質紅、脈細數弦等[8-10]。本方中根據我區多濕多熱，且瘴氣、熱毒、痧毒、風毒、毒蟻、毒蟲蔓延等氣候條件，創新結合中醫、壯醫、瑤醫等獨特的解毒，調氣，補虛為療法民族醫藥理論，方中鱉甲、七葉一枝花、救必應解毒驅邪緩急，直通病灶，化瘀散結，活躍肝臟免疫細胞的吞噬功能，加速患者肝臟微循環，暢通三道兩路，減輕肝細胞再生的免疫微環境打擊，邪毒外出，從而加快病情痊愈[11-13]，具有解肝絡運行氣血的通暢共建清熱解毒，疏肝健脾和胃的作用都有較好的療效[14]。現代中藥藥理學研究發現，采用細胞病變抑制法研究黃花倒水蓮化學成分的體外抗病毒活性，首次發現其化學成分，發現根部提取化合物 1，3- 二羥基-2-甲基酮(Ⅱ、V 、VI) 在體外具有抗病毒的活性作用[15]；采用 MTT 法測定三葉香茶菜的有效抗病毒部位乙酸乙酯提取部位對 HepG2.2.15 增殖抑制作用可達 60%以上，優于石油醚提取部位和乙酸乙酯提取部位的抗病毒效果[16]；腎茶主要成分總黃酮類成分，通過抑制TNF-α、IL-8的分泌及減少氧化應激而發揮抗炎活性[17]，其作用機制是作用七葉一枝花清熱抗癌，總皂苷是七葉一枝花主要有效成分，其中皂甙等多個衍生品均具有抗腫瘤藥理活性，水解肝癌細胞外基質的水解酶如MMP-2和MMP-9等重要的轉移因子，減少周圍組織腫瘤的浸潤[18-20]；救必應中衍生物救必應酸甲酯，是一系列全新的具有抗腫瘤活性的芳香酯類衍生物，對試驗中HeLa，A375，HepG2，SPC-A1等類腫瘤細胞的半數抑制濃度中研究發現，救必應酸甲酯培養后腫瘤細胞后胞質中顆粒、空泡增多，部分細胞漂浮、死亡，細胞數明顯減少[21-22]；半枝蓮中的主要成分半枝蓮總黃酮，高劑量組可下調肝癌細胞中Survivin蛋白的表達水平和上調Caspase-3蛋白的表達水平，因而，半枝蓮總黃酮通過下調肝癌細胞的Survivin蛋白表達，減弱對相關細胞凋亡因子如Caspase-3活性抑制作用，誘導肝癌細胞凋亡并抑制其增殖[22-25]

綜上所述，相較于常規藥物治療，聯合壯肝益腎煎等民族醫藥治療減輕炎癥因子的釋放，改善并逆轉肝纖維化。但本研究的病例數相對較少且研究時間相對較短，結果不排除其因治療周期長短、主觀評價等方面導致的差異，仍需經大樣本、多中心、多學科、長時間深入研究探討。