原發(fā)性腎漿細(xì)胞瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

錢璐珈，施紅旗

髓外漿細(xì)胞瘤(extramedullary plasmacytoma, EMP)是原發(fā)于骨骼或骨髓造血組織以外的軟組織漿細(xì)胞腫瘤，約占所有漿細(xì)胞腫瘤的3%，主要累及黏膜相關(guān)淋巴組織，尤其是鼻咽區(qū)、呼吸道和頭頸部[1]。發(fā)生于腎臟的漿細(xì)胞瘤多數(shù)為進(jìn)展期多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)的腎內(nèi)擴(kuò)散，原發(fā)性腎漿細(xì)胞瘤(primary renal plasmacytoma, PRP)罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外僅見(jiàn)個(gè)案報(bào)道。本文現(xiàn)報(bào)道1例經(jīng)病理活檢及臨床檢查確診的PRP，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床病理學(xué)特征、診斷、鑒別診斷及預(yù)后，旨在提高臨床和病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，76歲。因右腰部疼痛1周，B超示右腎有一大小5.1 cm×5.5 cm的混合回聲團(tuán)，內(nèi)回聲雜亂，形態(tài)不規(guī)則，考慮腎癌，于2020年10月31日入院。入院查體無(wú)明顯陽(yáng)性體征，血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能均正常。影像CTU平掃+增強(qiáng)示右腎團(tuán)片狀低密度軟組織影，邊界不清，較大截面大小5.4 cm×3.9 cm，增強(qiáng)掃描皮質(zhì)期明顯強(qiáng)化，髓質(zhì)期強(qiáng)化減退，呈快進(jìn)快出型，病灶局部突入腎盂內(nèi)，中上盞形態(tài)不規(guī)則，病灶包繞右腎動(dòng)、靜脈，局部血管管腔狹窄，病灶局部與十二指腸降部關(guān)系密切，分界欠清，侵犯可能，診斷右腎占位，考慮惡性腫瘤(圖1)。于2020年11月11日行超聲引導(dǎo)下右腎腫塊穿刺活檢術(shù)。

圖1 CTU增強(qiáng)見(jiàn)右腎團(tuán)片狀低密度軟組織影，病灶局部突入腎盂內(nèi) 圖2 低倍鏡下腫瘤組織由密集的細(xì)胞簇組成，幾乎沒(méi)有細(xì)胞間質(zhì) 圖3 瘤細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)嗜堿，核大居中，核仁明顯，可見(jiàn)病理性核分裂 圖4 腫瘤細(xì)胞CD138彌漫陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細(xì)胞MUM1彌漫陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖6 腫瘤細(xì)胞Cyclin D1約10%陽(yáng)性，EnVision兩步法

1.2 方法穿刺標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，HE染色，鏡下觀察。采用免疫組化EnVision兩步法染色，所用抗體包括CD138、MUM1、Cyclin D1、CK、CD3、CD19、CD20、CD79a、CD15、CD30、輕鏈κ、輕鏈λ、Syn、HMB-45、S-100、Ki-67、EBER，均購(gòu)自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀灰白色軟組織3條，長(zhǎng)分別為1.0、0.7、0.5 cm。

2.2 鏡檢腫瘤組織由密集的細(xì)胞簇組成，彌漫浸潤(rùn)分布，幾乎沒(méi)有細(xì)胞間質(zhì)(圖2)。少量瘤細(xì)胞形態(tài)似正常漿細(xì)胞，體積小，胞質(zhì)少，核圓偏位，染色質(zhì)凝集成塊，無(wú)核仁；大部分腫瘤細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)豐富，嗜堿性，核大居中，染色質(zhì)疏松，核仁明顯，可見(jiàn)病理性核分裂(圖3)。

2.3 免疫表型瘤細(xì)胞CD138(圖4)、MUM1(圖5)、輕鏈κ均(+)，Cyclin D1(10%+)(圖6)，CK、CD3、CD19、CD20、CD79a、CD15、CD30、Syn、S-100、HMB-45、EBER和輕鏈λ均(-)，Ki-67增殖指數(shù)為90%。

2.4 病理診斷(右腎腫塊穿刺標(biāo)本)結(jié)合組織學(xué)形態(tài)、免疫組化結(jié)果及臨床病史，診斷間變性漿細(xì)胞瘤(anaplastic plasmacytoma, AP)。活檢術(shù)后患者行全身骨顯像未見(jiàn)明顯異常濃聚灶，尿本周氏蛋白及血清M蛋白陰性，骨髓活檢正常，PRP診斷明確。結(jié)合患者及家屬意愿，患者至上級(jí)醫(yī)院行手術(shù)根治及放療。免疫表型：CD38、CD138、MUM1均(+)，Cyclin D1(散在+)，CD20(個(gè)別細(xì)胞+)，CK、CD3、CD5、CD10、CD19、CD21、CD30、BCL-2、BCL-6、C-MYC、EBER均(-)，Ki-67增殖指數(shù)為80%。病理診斷：高增殖指數(shù)漿細(xì)胞瘤，結(jié)合組織學(xué)形態(tài)及免疫組化結(jié)果，考慮AP，腫瘤浸潤(rùn)腎盂、腎門，累犯腎周脂肪及腎上腺，輸尿管切緣未見(jiàn)腫瘤累及。

2.5 隨訪隨訪5個(gè)月，患者反應(yīng)良好，未見(jiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 討論

漿細(xì)胞瘤是一組來(lái)源于B淋巴細(xì)胞，以單克隆性漿細(xì)胞異常增生并分泌大量單克隆免疫球蛋白為特點(diǎn)的罕見(jiàn)惡性腫瘤，根據(jù)原發(fā)部位可分為MM和孤立性漿細(xì)胞瘤(solitary plasmacytoma, SP)，而SP又可分為孤立性骨漿細(xì)胞瘤(solitary plasmacytoma of bone, SPB)及EMP。其中EMP僅占所有漿細(xì)胞瘤的3%，男女比為3 ∶1[1]，患者中位年齡為55歲[2]，80%～90%累及上呼吸道[3]，其次是胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺、乳腺、腮腺、睪丸和淋巴結(jié)[4]，原發(fā)于腎臟者罕見(jiàn)。2010～2021年，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的PRP僅17例。

EMP的主要診斷依據(jù)[5]：(1)克隆性漿細(xì)胞組成的孤立性髓外腫塊；(2)骨髓組織學(xué)檢測(cè)正常；(3)骨骼檢測(cè)(包括長(zhǎng)骨的影像學(xué)檢查)正常；(4)無(wú)漿細(xì)胞病變所致的貧血、高鈣血癥、腎衰竭等全身性癥狀；(5)血清或尿中單克隆免疫球蛋白缺乏或低水平。不同于一些腫瘤僅依靠病理檢查就能作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，EMP的診斷需要病理檢查證實(shí)，影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查相結(jié)合，排除SPB及MM后方能確診。

PRP的臨床表現(xiàn)非特異，大多為偶然發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀腎部腫塊，偶有腰腹部疼痛、排尿困難等相應(yīng)壓迫癥狀。有學(xué)者將大病灶、小壞死、中度強(qiáng)化、有融合傾向、易包埋鄰近血管歸納為其影像特點(diǎn)[6]，但這些征象缺乏特征性，與腎癌鑒別困難，因此診斷主要依靠病理檢查。值得注意的是，PRP可能由多形性細(xì)胞組成，與正常漿細(xì)胞幾乎無(wú)相似之處，需要鏡下形態(tài)和免疫表型相結(jié)合來(lái)準(zhǔn)確診斷。

根據(jù)漿細(xì)胞的分化程度可將漿細(xì)胞瘤分為3級(jí)[7]：Ⅰ級(jí)(低度惡性)，雖可見(jiàn)核分裂象，瘤細(xì)胞與正常漿細(xì)胞不易區(qū)分；Ⅱ級(jí)(中度惡性)，至少50%的細(xì)胞胞核具有突出增大的核仁，同時(shí)保持豐富的嗜堿性細(xì)胞質(zhì)和核周空暈；Ⅲ級(jí)(高度惡性)，瘤細(xì)胞呈漿母細(xì)胞型，有巨大的細(xì)胞核，核仁明顯，位于核中央，核周空暈不明顯或無(wú)。其中Ⅲ級(jí)腫瘤細(xì)胞分化差，呈間變表現(xiàn)，需與漿母細(xì)胞性淋巴瘤(plasmablastic lymphoma, PBL)謹(jǐn)慎鑒別。PBL作為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一種罕見(jiàn)亞型，具有高侵襲性，形態(tài)學(xué)及免疫表型與AP相似，漿細(xì)胞免疫表型(MUM1、CD138和CD38)陽(yáng)性而B細(xì)胞表型(CD20)陰性[8]，病變多位于結(jié)外，最常見(jiàn)于口腔，其次是消化道和皮膚，經(jīng)常伴有EBV、HIV的感染或伴隨免疫抑制狀態(tài)，診斷的中位年齡在50歲左右，該病進(jìn)展快、預(yù)后差，中位總生存期為6～19個(gè)月[9]，由于PBL與AP的治療方案不同，兩者的鑒別尤為重要。Cyclin D1的表達(dá)可能是不成熟骨髓瘤細(xì)胞增殖的原因之一[10]，在PBL中呈陰性，在AP中陽(yáng)性率為25%[11]，本例Cyclin D1部分陽(yáng)性，EBER(-)且臨床無(wú)免疫功能缺陷(如HIV感染等病史)，不存在免疫抑制狀態(tài)，結(jié)合浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院及浙江省腫瘤醫(yī)院病理科會(huì)診結(jié)果，最終診斷為AP。此外，Ⅲ級(jí)漿細(xì)胞瘤還需與以下疾病鑒別：(1)低分化癌：上皮源性腫瘤，CK(+)；(2)黑色素瘤：S-100、HMB-45(+)；(3)Burkitt淋巴瘤：可見(jiàn)星空現(xiàn)象，B細(xì)胞抗原陽(yáng)性而漿細(xì)胞免疫表型陰性；(4)腎橫紋肌樣瘤：多發(fā)于嬰幼兒，CK、CD99、Syn和S-100均陽(yáng)性。

臨床上PRP可分為3個(gè)階段：Ⅰ期腫瘤局限于腎臟原發(fā)部位，Ⅱ期腫瘤局部擴(kuò)展或累及區(qū)域淋巴結(jié)，Ⅲ期腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移，系統(tǒng)性擴(kuò)散。由于PRP罕見(jiàn)，目前難以明確最佳的治療方案。2020新版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)[12]提出，放療是SP的首選干預(yù)，對(duì)受累野的放療劑量為40～50 Gy，每次1.8～2.0 Gy；如果存在結(jié)構(gòu)性不穩(wěn)或因腫塊壓迫造成的神經(jīng)損害，考慮手術(shù)治療；若是復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的患者，可首選VRD方案(硼替佐米+來(lái)那度胺+地塞米松)化療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道僅行放療的SP患者局部控制率可達(dá)80%～90%，當(dāng)輻射劑量大于40Gy時(shí)病灶局部控制率可達(dá)94%，但當(dāng)劑量小于40Gy時(shí)，局部控制率﹤70%[13]。至今已報(bào)道的17例PRP中，腫塊直徑>10 cm者5例，其中3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，有研究發(fā)現(xiàn)，腫塊直徑>5 cm、組織學(xué)高級(jí)別的EMP患者預(yù)后不佳，對(duì)此類高危患者，建議行輔助化療以提高療效及改善預(yù)后[5]。根據(jù)已報(bào)道PRP病例的治療經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合病變的可切除性，手術(shù)聯(lián)合放療可能是最好的方法，尤其是對(duì)于Ⅰ期及部分Ⅱ期患者[14]，具體可根據(jù)腫瘤大小、臨床分期和患者的意愿選擇單獨(dú)放療或聯(lián)合治療。

EMP的預(yù)后較MM、SPB好，患者2、5、10年的總生存率分別為83%、78%和61%，但仍有可能局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展為MM，進(jìn)展率為8%～47%(平均30%)[2]，需長(zhǎng)期隨訪。NCCN指南建議每3～6個(gè)月隨訪，監(jiān)測(cè)血清生化及免疫球蛋白等各項(xiàng)指標(biāo)；在最初的3個(gè)月隨訪之后，軟組織和頭頸部漿細(xì)胞瘤患者的隨訪次數(shù)可減少；每年進(jìn)行全身MRI或PET/CT顯像觀察持續(xù)至少5年[12]。本例患者隨訪5個(gè)月，狀況良好，未見(jiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，與PBL的高侵襲性和不良預(yù)后相比，該患者從療效上亦進(jìn)一步驗(yàn)證了AP的診斷。

PRP發(fā)病率低，因其罕見(jiàn)的發(fā)生部位和非特異性表現(xiàn)，診斷上存在挑戰(zhàn)。結(jié)合病變的可切除性，一般首選手術(shù)聯(lián)合放療。術(shù)前病理活檢可以明確腫塊性質(zhì)，全面的影像學(xué)評(píng)估有助于臨床分期，晚期患者可避免不必要的手術(shù)切除。因PRP有復(fù)發(fā)及進(jìn)展為MM的可能，早發(fā)現(xiàn)、早治療，長(zhǎng)期復(fù)查隨訪對(duì)本病的預(yù)后至關(guān)重要。