原發性肺肉瘤樣癌1例

張 波，梅廣雄，康凱夫

患者男性，85歲，因反復干咳伴胸骨后悶痛入院。2020年1月及4月胸部CT檢查發現右肺上葉后段胸膜下占位性病變，直徑由1.7 cm增至5.2 cm，病變結節密度尚均勻，局部分葉狀，縱隔及左側腋窩多發腫大淋巴結，左肺上葉舌段新增2個結節影及左側腎上腺外側支新增結節狀密度增高影，影像學診斷意見考慮右肺上葉后段周圍型肺癌并左肺上葉轉移(圖1)，縱隔內、左側腋窩淋巴結轉移，左側腎上腺轉移瘤可能，遂行CT引導下經皮肺穿刺活檢，術后送病理檢查。

圖1 右肺上葉后段胸膜下占位性病變 圖2 瘤細胞梭形或上皮樣，核形怪異或偏位，核仁顯著，可見巨核或多核細胞，核分裂象易見 圖3 瘤細胞EMA陽性，LDP法 圖4 瘤細胞vimentin陽性，LDP法

病理檢查眼觀：穿刺標本條索樣灰白、灰紅色組織3條，長0.3～0.7 cm，直徑均0.1 cm。鏡檢：異型性顯著的瘤細胞呈實性片狀浸潤生長伴壞死，瘤細胞以梭形細胞和(或)巨細胞成分為主，胞質紅染，核形怪異或偏位，核仁顯著，可見巨核或多核細胞，核分裂象易見(約3個/10 HPF)，背景可見炎性細胞(圖2)。免疫表型：瘤細胞廣譜CK、CAM5.2、EMA(圖3)、vimentin(圖4)呈彌漫陽性，TTF-1、Napsin A、p63、p40、Melan-A、S-100、CD56、CgA、Syn、CD45、ALK、AR和α-inhibin均呈陰性，Ki-67增殖指數約80%，p53突變型約10%陽性。分子檢測：包括MET、PIK3CA及TP53等26個基因Panel的肺癌相關基因突變檢測(二代測序法)，顯示具有MET(圖5)、PIK3CA及TP53基因突變。

圖5 二代測序法檢測MET 7q31.2存在

病理診斷：(右肺上葉經皮穿刺活檢)非小細胞肺癌，結合組織學形態、免疫表型及臨床病史符合原發性肺肉瘤樣癌(pulmonary sarcomatoid carcinomas, PSC)。

討論PSC是一組伴有肉瘤樣分化的差分化非小細胞肺癌(non-small cell lung cancers, NSCLC)，占所有肺惡性腫瘤的0.1%～1.3%[1]。WHO(2004)肺腫瘤分類將其歸為肺惡性上皮細胞腫瘤，WHO(2015)肺腫瘤分類繼續沿用，包括5種亞型：多形性癌(PC)、梭形細胞癌(SCC)、巨細胞癌(GCC)、癌肉瘤(CS)、肺母細胞瘤(PB)。PSC起病隱匿，臨床表現不特異，發病率低，侵襲性強，易早期轉移，病死率高，平均生存期短，預后差。研究發現[1]PSC細胞株上皮性標記CK表達逐漸減弱或丟失，而間葉性標記vimentin表達逐漸增強，提示PSC為具有上皮-間葉轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)特征的“轉化性癌”。PSC雙肺均可發生，中央型及外周型均有報道，以右肺上葉外周型多見[2-3]，中老年男性占多數，發病年齡多數<80歲，本例85歲是至今報道的年齡最大患者。PSC患者雖多為重度吸煙者，但研究表明[4]有無吸煙史與生存期長短相關性不大，主要影響預后因素為pTNM分期。

PSC的臨床癥狀及體征無特異性，主要與病變部位及腫塊大小有關，可表現為干咳、咳痰、痰中帶血、胸痛、呼吸困難、發熱等，也可體檢偶然發現。影像學顯示腫瘤平均直徑約6.0 cm，早期可侵犯胸膜、胸壁，并出現淋巴結轉移或遠處轉移。多數病例肺CT平掃腫塊密度均勻、增強后瘤周呈不規則環狀強化或斑片狀強化，中心低強化區對應病理中黏液變性、出血、壞死[2]。有報道表明[5]，PSC患者PET-CT具有更高的平均SUVmax值。大體形態邊界一般較清，常伴出血、壞死，質軟、韌或膠樣，與其他NSCLC無法鑒別。依據組織學形態PSC包括PC、SCC、GCC、CS、PB 5種亞型，其中PC最為常見。有文獻[6]明確指出，PC是指在鱗狀細胞癌或腺癌中至少含有10%的梭形細胞和(或)巨細胞成分，或只含有梭形細胞或巨細胞的分化差的NSCLC；僅含梭形腫瘤細胞的癌為SCC，罕見；完全由顯著多形性和間變性的巨細胞構成者為GCC，極其罕見。文獻指出[7]，約70%肺癌患者處于晚期且已發生轉移，一般僅能獲得小活檢或細胞學標本，WHO(2015)肺腫瘤分類中增加了小活檢或細胞標本的診斷標準，提出PC、SCC、GCC不能通過小組織或細胞學形態明確診斷，但可通過結合免疫表型及分子檢測確診。CS是指各種NSCLC和異源性成分的肉瘤(如橫紋肌肉瘤、骨肉瘤等)構成的混合型腫瘤，病理報告必須指出所有上皮性和肉瘤成分的組織學類型。當出現神經內分泌分化時，則歸為復合型小細胞或大細胞神經內分泌癌伴肉瘤成分，其預后和治療參考神經內分泌腫瘤。PB由原始胎兒型腺癌或分化成熟腺癌和原始小圓形間葉成分組成，也可有骨肉瘤、生殖細胞腫瘤甚至惡性黑色素瘤等異源性成分存在。

因PSC具有上皮及間葉雙向分化，故一般選擇上皮源性標記如CK、EMA、CAM5.2、p40、p63、TTF-1、Napsin A以及間葉性標記vimentin、desmin等。瘤細胞表達CK、EMA和vimentin，伴有TTF-1、Napsin A、CAM5.2表達提示具有腺癌成分，p40、p63表達提示具有鱗狀細胞癌成分。還需聯合Melan-A、CD56、CgA、Syn、CD45、ALK、AR、α-inhibin、Myogenin、CD117、CD5、Calretinin等多項抗體明確分化及鑒別診斷。WHO(2015)肺腫瘤分類指出含有腺癌成分的PSC所有切除標本、小活檢及細胞學標本需行EGFR突變和ALK基因融合檢測，用于判斷預后和選擇靶向藥物并預測治療效果[8]。PSC存在多基因異常，最常見的有EGFR、TP53、KRAS、ALK、PIK3CA和MET等，且突變負荷顯著高于非PSC的NSCLC[8]。

PSC需與以下疾病鑒別。(1)其他部位肉瘤樣癌轉移至肺：本例結合臨床病史及影像學檢查，發現右肺為原發灶，隨后出現左肺、縱隔、淋巴結及左腎上腺轉移，符合PSC。(2)肺滑膜肉瘤：一般CK染色不均一，不表達TTF-1，存在SS18-SSX基因融合或X；18易位。(3)肺內胸腺瘤：其中A型胸腺瘤需與PB鑒別，但胸腺瘤細胞溫和，不存在幼稚的間葉成分，無明顯核仁及核分裂象，免疫組化表達CD20，也可表達廣譜CK、EMA、vimentin，p53、Ki-67低表達或不表達。(4)肺炎性肌纖維母細胞瘤：大多數發生于兒童和年輕人，免疫表型可能與PSC有交叉，但多數表達ALK，具有ALK基因重排。(5)肺梭形細胞惡性黑色素瘤：核仁顯著，可見色素沉著，表達Melan-A、S-100、HMB-45。(6)肺原發性惡性外周神經鞘瘤：表達S-100、NSE等，不表達CK。(7)還需與原發或轉移性其他間葉性肉瘤、惡性間皮瘤等鑒別。

PSC對放、化療不敏感，早期患者手術治療是目前較有效的治療方案。但有文獻報道[9]，PSC手術切除5年生存率為12.6%～54.3%，近半數出現術后復發，且PSC比其它類型NSCLC具有更高侵襲性及更差的預后，可能與腫瘤抑制基因失活有關。因90%PSC存在血管侵犯，故早期易發生肺、骨、腎上腺和腦等[8]轉移。PSC常存在多基因異常，EGFR外顯子19缺失可用吉非替尼治療；ALK融合基因陽性和MET基因突變外顯子14轉錄后缺失，應用克唑替尼療效顯著[8]。本例為肺穿刺小活檢標本，組織學形態以梭形細胞和(或)巨細胞成分為主，具有MET、PIK3CA及TP53突變，結合免疫表型及分子檢測符合PSC(PC亞型)，與以上相關報道相符，診斷明確。因患者年齡大且具有心臟病等基礎疾病不適合手術治療，目前臨床采用克唑替尼靶向治療，患者尚帶瘤存活。