阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清HIF-1α、IL-10的表達與動態血壓的關系

劉勇進 葉帆 張意仲*

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是上氣道塌陷引起的反復低通氣狀態和呼吸暫停，以間歇性低氧血癥、睡眠結構紊亂為特征的呼吸睡眠疾病［1］，全球中重度OSAHS 患者已達4.25 億［2］。OSAHS 是引起繼發性高血壓的重要原因［3］，但其發病機制尚不清楚，可能與OSAHS 導致的相關低氧水平、炎癥反應、自主神經調節、內皮功能障礙等因素有關［4］，OSAHS 的嚴重程度與血壓的關系亦不明確。本研究旨在觀察血清低氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、白介素10（Interleukin-10，IL-10）在不同程度OSAHS患者中的表達及其與動態血壓的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年7 月至2020 年12 月武警浙江省總隊醫院呼吸內科收治的OSAHS患者91例。（1）納入標準：符合《睡眠障礙國際分類》第三版（ICSD-3）［5］OSAHS的診斷標準；經多導睡眠圖（polysomnography，PSG）監測明確診斷。（2）排除標準：有酗酒史者；合并高血壓病、糖尿病、嚴重心腦血管并發癥、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、腫瘤等疾病的患者。根據呼吸暫停低通氣指數（apnea hypoventilation index，AHI）將患者分為輕度組和中重度組。輕度組，AHI 為5～15次/h，共32 例，其中男25 例、女7 例；年齡49～67歲，平均（58.3±7.4）歲。中重度組，AHI＞15 次/h，共59 例，其中男45 例、女14 例；年齡50～71 歲，平均（56.4±4.5）歲。另選取同期年齡相仿的健康體檢者30 例作為對照。三組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

表1 三組一般資料比較

1.2 研究方法 （1）動態血壓監測：使用無創便攜式ABP 監測儀（美國 Spacelabs Medical 公司）記錄三組人群24 小時動態血壓（ABP）情況，包括白天平均收縮壓（dSBP）、白天平均舒張壓（dDBP），夜間平均收縮壓（nSBP）以及夜間平均舒張壓（nDBP）。（2）睡眠呼吸監測：當天不飲酒、茶、咖啡等，不服用對睡眠有影響的藥物。入睡前佩戴多導睡眠呼吸監測分析記錄儀（美國 Neurotronics 公司），每晚22 點開始，監測時間＞7 h，監測數據包括心率、平均動脈氧飽和度（SpO2）、呼吸暫停次數、呼吸暫停低通氣指數（AHI）、氧減指數（ODI）和睡眠間SpO2＜90%的時間占總睡眠時間的百分比（TST90），均由計算機軟件自動分析并經人工校正。（3）實驗室檢測：在PSG 監測次日清晨采集三組人群空腹肘靜脈血4 mL，肝素鈉抗凝30 min 內送至實驗室，以3000 r/min 離心15 min，取上層血清，置于-80 ℃冰箱冷凍保存，采用酶聯免疫吸附法測定血清HIF-1α 、IL-10 含量，HIF-1α 定量檢測試劑盒購自cloud clone 公司，IL-10 試劑盒購自eBioscience 公司。

1.3 統計學方法 采用SPSS20.0 統計軟件。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組獨立樣本比較采用單因素方差分析；計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗；變量之間的相互關系采用Pearson 相關分析、逐步多元回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 輕度組與中重度組OSAHS患者的PSG監測指標比較 中重度組OSAHS 患者的AHI、ODI、TST90 均高于輕度組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組OSAHS患者的PSG監測指標比較（±s）

表2 兩組OSAHS患者的PSG監測指標比較（±s）

組別nAHI（次/h）ODI（次/h）TST90（%）輕度組328.08±2.168.39±2.980.72±0.25中重度組5933.73±4.4529.87±5.9313.15±1.62 t 值12.65210.54818.145 P 值＜0.01＜0.01＜0.01

2.2 三組的平均動態血壓比較 OSAHS 患者的nSBP與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），中重度組高于輕度組。見表3。

表3 三組的平均動態血壓比較［mmHg，（±s）］

表3 三組的平均動態血壓比較［mmHg，（±s）］

注：與對照組比較，*P＜0.05；與輕度組比較，#P＜0.05

組別ndSBPdDBPnSBPnDBP輕度組32129.3±6.382.0±8.1130.3±8.9*81.2±7.2中重度組59132.7±7.284.2±9.2138.7±8.5*#83.4±6.9對照組30126.0±8.878.5±7.6114.6±7.576.5±6.4 F 值0.7541.8159.2322.274 P 值＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05

2.3 三組的血清HIF-1α、IL-10 水平比較 OSAHS 患者的血清HIF-1α 水平高于對照組，中重度組高于輕度組，差異有統計學意義（P＜0.05）；OSAHS 患者的血清IL-10 水平低于對照組，中重度組低于輕度組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 三組的血清HIF-1α、IL-10水平比較

2.4 OSAHS 患者血清HIF-1α、IL-10 水平與nSBP 的相關性分析 結果顯示，中重度組的血清HIF-1α 水平與nSBP 呈正相關（r=0.69，P＜0.05）；輕度組的血清HIF-1α 水平與nSBP 相關性較小（P＞0.05）；中重度組的血清IL-10 水平與nSBP 呈負相關（r=-0.57，P＜0.05）；輕度組的血清IL-10 水平與nSBP 相關性小（P＞0.05）。

3 討論

OSAHS 誘發高血壓的病理生理過程包括間歇性低氧血癥、呼吸暫停引起的胸腔內壓力大幅波動，激活交感神經系統，造成循環系統的前后負荷增加，長期反復引起高血壓、冠心病、2 型糖尿病、腦血管疾病等［6］。本研究通過監測不同程度OSAHS 患者的夜間睡眠指標發現，中重度組的AHI、ODI、TST90 均明顯高于輕度組，進一步觀察對照組、輕度組和中重度組OSAHS 患者的動態血壓，OSAHS 患者的nSBP 高于對照組，且中重度組的nSBP 明顯高于輕度組，提示輕度組部分患者已經出現夜間血壓升高的現象，而中重度組患者夜間血壓升高的現象更為顯著，說明隨著OSAHS 的病程進展，患者夜間血壓水平會升高，即夜間血壓不低于甚至高于白天血壓，影響血壓的晝夜波動，出現“非杓型血壓”和“反杓型血壓”。張雙雙等［7］研究發現，OSAHS 的嚴重程度是高血壓合并OSAHS 患者夜間短時血壓變異性增加的主要因素。

慢性間歇性缺氧會引起機體自適應性反應，這一病理生理機制由HIF-1α 調節。HIF-1α 是一種氧敏感性轉錄調節因子，是異源性二聚體結構，由對氧敏感的α 亞基和穩定表達的β 亞基構成，可激活誘導型NO 合成酶、下游血小板內皮生長因子等表達，導致NO 生物利用度降低、促炎癥因子釋放，引起血管內皮功能障礙［8］。本研究對照組、輕度組和中重度組OSAHS 患者的血清HIF-1α 水平依次增高，且中重度組的HIF-1α 明顯高于輕度組，提示血清HIF-1α 水平隨著OSAHS 病情加重而出現表達升高。另外，炎癥反應可能在OSAHS 合并高血壓的發生發展中起重要作用，由于反復低氧可誘導動脈炎癥反應，引起巨噬細胞局部聚集、促炎性因子的高表達［9］。IL-10 主要由Th2細胞分泌，可抑制機體炎性反應，包括抑制腫瘤壞死因子-α、IL-6 生成，以及抑制巨噬細胞、中性粒細胞局部聚集等。筆者觀察到慢性間歇性低氧狀態下機體可分泌抑炎因子IL-10，可利用該因子評估OSAHS 患者慢性間歇性低氧狀態下機體炎癥反應的受抑制程度。本研究對照組、輕度組和中重度組OSAHS 患者的血清IL-10 水平依次下降，且中重度組IL-10 水平低于輕度組，說明隨著OSAHS 的病程進展出現慢性間歇性低氧狀態加重，血清IL-10 水平降低，體內抑炎因子表達水平降低，促炎因子表達水平升高，免疫反應紊亂造成血管-內皮系統損傷，長期反復作用后引起動脈粥樣硬化、血壓升高。經Spearman 秩相關分析，中重度組HIF-1α 水平與nSBP 呈正相關（r=0.69，P＜0.05），IL-10 水平與nSBP 呈負相關（r=-0.57，P＜0.05），而輕度組HIF-1α 水平、IL-10 水平與nSBP 的相關性均較小（P＞0.05）。筆者認為，HIF-1α 與OSAHS 患者出現夜間血壓升高有一定的相關性，慢性間歇性低氧狀態使患者體內HIF-1α 表達水平升高，并從T 細胞途徑抑制IL-10 釋放，引起失適應性反應［10］，造成機體免疫反應紊亂，動脈血管內皮功能障礙，最終引起夜間血壓升高。輕度OSAHS 患者的慢性間歇性缺氧狀態和體內炎癥反應可能處于早期階段，其病理生理過程尚處于可逆階段，未出現慢性間歇性低氧狀態引起的失適應性反應，部分患者夜間血壓升高，但nSBP 與HIF-1α、IL-10 不具有相關性。而中重度OSAHS 患者隨著反復夜間缺氧狀態的加重、促炎與抑制炎性因子失衡、激活交感神經系統、造成循環系統的前后負荷增加、血管粥樣硬化等，最終引起夜間收縮壓明顯升高，且nSBP與HIF-1α 水平呈正相關，與IL-10 呈負相關。黃泰等［11］研究發現，夜間平均舒張壓與中重度OSAHS 患者的嚴重程度相關，且診斷效價較高。而本研究中重度OSAHS 患者是否會進展為夜間舒張壓升高，將在下一步的隨訪研究中繼續觀察。

綜上所述，OSAHS 患者血清HIF-1α 水平升高，IL-10 水平降低，且中重度患者的HIF-1α 水平與nSBP呈正相關，IL-10 水平與nSBP 呈負相關。