淺議未取得（無需）登記的原（母）藥生產(chǎn)許可管理

吳志鳳，李開軒，鄭尊濤，張桂婷，畢 超

（1.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所，北京 100125；2.中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會，北京 100026）

1 未取得（無需）登記的原（母）藥品種、類別及政策或技術(shù)依據(jù)

通過查詢農(nóng)藥信息網(wǎng)及相關(guān)文獻[1-3]，筆者對現(xiàn)有農(nóng)藥登記的有效成分進行篩選，梳理出共計71個未取得原藥的農(nóng)藥品種，包括以下幾種類別：

1.1 化學(xué)農(nóng)藥

1-甲基環(huán)丙烯、2,4-滴二甲胺鹽、2,4滴三乙醇胺鹽、2甲4氯異丙胺鹽、草甘膦鈉鹽、代森銨、單甲脒、單氰胺、氟吡甲禾靈、喹禾靈、α-萘乙酸鈉、氯氟吡氧乙酸、氯化膽堿、氯化苦、哌草丹、氰氨化鈣、三氯異氰尿酸、十二烷基硫酸鈉、威百畝、辛菌胺醋酸鹽、亞胺唑、鹽酸嗎啉胍、葉枯唑、抑霉唑硫酸鹽等。未登記的原因如下。

1.1.1原藥與制劑有效成分存在酸鹽轉(zhuǎn)換，如2,4-滴二甲胺鹽、草甘膦鈉鹽、α-萘乙酸鈉等，均由相應(yīng)母體化合物（酸）衍生為鹽，在辦理了母體化合物（酸）的原藥登記后，未單獨辦理鹽類原（母）藥登記。

1.1.2原藥與制劑有效成分存在酸酯轉(zhuǎn)換，如氯氟吡氧乙酸等。

1.1.3由于原藥不穩(wěn)定或生產(chǎn)工藝等因素不能生產(chǎn)原藥（母藥）。直接加工成制劑的化學(xué)合成物質(zhì)，如1-甲基環(huán)丙烯、代森銨、威百畝等。其中1-甲基環(huán)丙烯的物理性狀特殊（氣體），化學(xué)性質(zhì)非常活潑，在制造過程中不能以純品或高濃度原藥形式進行分離和處理，需立即加工為制劑，故而不能進行原藥登記；代森銨、威百畝、辛菌胺等則易溶于水，合成之后，制劑配制成相應(yīng)濃度的水劑，從工藝上來看，沒必要或很難濃縮成高濃度原藥或母藥，再稀釋成低濃度的制劑使用。

1.1.4原藥與制劑幾乎相同的化學(xué)合成物質(zhì)，如棉隆、氯化苦，其原藥和制劑產(chǎn)品含量都是98%或以上。該品種可以直接使用，故原藥和制劑沒有差別，雖然有原藥登記，但實際生產(chǎn)的產(chǎn)品含量均為98%或以上水劑。

1.2 天然礦物質(zhì)

礦物油、硅藻土、硼酸等來源于礦物及石油化工原料，其成分清晰，未經(jīng)過化學(xué)或物理改性，只需要將適用于農(nóng)業(yè)用途的產(chǎn)品性能和普通化工用途的產(chǎn)品性能加以區(qū)分。根據(jù)第八屆五次全國農(nóng)藥正式登記評審會紀(jì)要；硫磺、石硫合劑低毒或微毒的無機農(nóng)藥、礦物油農(nóng)藥（以及以化工原料）作為有效成分的農(nóng)藥，可以減免原藥（母藥）登記和制劑的殘留試驗。

1.3 其他行業(yè)廣泛使用的化工或醫(yī)（獸）藥產(chǎn)品類

三氯異氰尿酸、過氧乙酸、氧化亞銅、過氧乙酸、硫酸鋇、硫酸鋅、氧化亞銅、硼酸、檸檬酸銅、松脂酸鈉、地芬諾酯、抗壞血酸（Vc）、氯化血紅素等。

1.4 活體微生物

耳霉菌、大孢綠僵菌、地衣芽孢桿菌、蝗蟲微孢子蟲、解淀粉芽孢桿菌（部分菌株）、金龜子綠僵菌（部分菌株）、粘蟲顆粒體病毒、小菜蛾顆粒體病毒、小盾殼霉（CGMCC8325）等。

活體微生物登記情況較為復(fù)雜，由于各企業(yè)發(fā)酵工藝、市場情況不一，即便同一微生物農(nóng)藥，部分登記了原（母）藥，部分則未登記。對于未取得原（母）藥登記的活體微生物，原因如下。

1.4.1依靠菌種培養(yǎng)，產(chǎn)品不易保存，需加工成制劑產(chǎn)品方能穩(wěn)定存在，如地衣芽孢桿菌、耳霉菌、小盾殼霉（CGMCC8325）。

1.4.2一些昆蟲病毒需在相應(yīng)幼蟲體內(nèi)進行增殖，之后再加工成制劑產(chǎn)品，便于儲存、運輸和使用。

1.4.3蝗蟲微孢子蟲為單細(xì)胞真核生物，需加工成制劑產(chǎn)品才能穩(wěn)定存在。

1.4.4市場、發(fā)酵工藝等原因。根據(jù)第八屆五次農(nóng)藥正式登記評審會對企業(yè)減免微生物原（母）藥登記的要求進行討論并紀(jì)要：原藥（母藥）低毒或微毒的微生物農(nóng)藥，可減免原藥（母藥）登記和制劑的殘留試驗。

1.5 昆蟲信息素

順-11-十六碳烯醛、順-13-十八碳烯醛、順-9-反-11-十四碳烯乙酸酯、順-9-反-12-十四碳烯乙酸酯、順-9-十六碳烯醛等。由于其模擬自然信息素組成和結(jié)構(gòu)，組成復(fù)雜，各有效成分含量極低，合成純品耗費的工藝復(fù)雜，故而也未辦理單獨成分的原藥登記，并被第八屆五次農(nóng)藥正式登記評審會紀(jì)要：原藥（母藥）低毒或微毒的信息素、激素、天然植物生長調(diào)節(jié)劑、酶等農(nóng)藥，可以減免原藥（母藥）登記和制劑的殘留試驗。

1.6 動植物提取（發(fā)酵）物

丁子香酚、除蟲菊素（Ⅰ＋Ⅱ）、八角茴香油、茶皂素、低聚糖素、菇類蛋白多糖、幾丁聚糖等產(chǎn)品，以動物或植物為原材料，通過微生物發(fā)酵或直接提取濃縮而獲得制劑。根據(jù)第八屆第二次、第五次農(nóng)藥正式登記評審會討論，同意減免原（母）藥登記。

1.7 微生物代謝或發(fā)酵產(chǎn)品

C型肉毒梭菌毒素、D型肉毒梭菌毒素、嘧啶核苷類抗菌素等。肉毒梭菌毒素是微生物代謝產(chǎn)物，依靠菌種培養(yǎng)，產(chǎn)品不易保存，需加工成制劑產(chǎn)品；嘧啶核苷類抗菌素的產(chǎn)生菌是吸水刺孢鏈霉菌北京變種，產(chǎn)品不易保存，需加工成制劑產(chǎn)品，故不必進行原藥登記。

1.8 銅（絡(luò)合）制劑

松脂酸銅、石硫合劑、波爾多液、混合氨基酸銅、混合脂肪酸銅、絡(luò)氨銅、琥膠肥酸銅等，以普通化工原料直接合成的（絡(luò)合）銅制劑。

1.9 不再作為農(nóng)藥登記的產(chǎn)品

異色瓢蟲、松毛蟲赤眼蜂、平腹小蜂等天敵生物和助劑、肥料，如十二烷基硫酸鈉、腐殖酸、松脂酸鈉等。根據(jù)《農(nóng)藥登記資料要求》（2017年）規(guī)定，天敵生物不再需要辦理農(nóng)藥登記；根據(jù)評審會紀(jì)要：十二烷基硫酸鈉等主要用作助劑或肥料的產(chǎn)品，不再作為農(nóng)藥進行登記。

此外，還有一些農(nóng)藥品種，部分企業(yè)登記了原（母）藥，而部分企業(yè)未登記。這些農(nóng)藥品種幾乎包括了1.1至1.8的所有類別，如草銨膦鉀（銨、異丙胺）鹽、棉隆；氨基寡糖素、辣根素（辣椒堿）、藜蘆堿；硫磺、氫氧化銅、膽鈣化醇（維生素D3）、2-（乙酰氧基）苯甲酸（水楊酸、乙酰水楊酸、阿司匹林）、小檗堿（小檗堿硫酸鹽）；菜青蟲顆粒體病毒、茶尺蠖核型多角體病毒、甘藍夜蛾核型多角體病毒、棉鈴蟲核型多角體病毒、苜蓿銀紋夜蛾核型多角體病毒、松毛蟲質(zhì)型多角體病毒、甜菜夜蛾核型多角體病毒、斜紋夜蛾核型多角體病毒、蟑螂病毒；斜紋夜蛾誘集性信息素、蘋果蠹蛾性信息素、綠盲蝽性信息素、梨小性迷向素等。

2 未取得（無需）登記的原（母）藥生產(chǎn)許可相關(guān)規(guī)定及辦理中遇到的問題

2.1 農(nóng)藥生產(chǎn)許可相關(guān)規(guī)定

2.1.1《農(nóng)藥管理條例》第二十條第一款：農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)采購原材料，應(yīng)當(dāng)查驗產(chǎn)品質(zhì)量檢驗合格證和有關(guān)許可證明文件，不得采購、使用未依法附具產(chǎn)品質(zhì)量檢驗合格證、未依法取得有關(guān)許可證明文件的原材料。第五十三條第一項：農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)有下列行為之一的，由縣級以上地方人民政府農(nóng)業(yè)主管部門責(zé)令改正，沒收違法所得、違法生產(chǎn)的產(chǎn)品和用于違法生產(chǎn)的原材料等：（1）違法生產(chǎn)的產(chǎn)品貨值金額不足1萬元的，并處1萬元以上2萬元以下罰款；（2）貨值金額1萬元以上的，并處貨值金額2倍以上5倍以下罰款；（3）拒不改正或者情節(jié)嚴(yán)重的，由發(fā)證機關(guān)吊銷農(nóng)藥生產(chǎn)許可證和相應(yīng)的農(nóng)藥登記證。

2.1.2《農(nóng)藥生產(chǎn)許可管理辦法》（以下簡稱“辦法”）第二條：本辦法所稱農(nóng)藥生產(chǎn)，包括農(nóng)藥原藥（母藥）生產(chǎn)、制劑加工或者分裝。第十二條第四款：農(nóng)藥生產(chǎn)許可證的生產(chǎn)范圍按照下列規(guī)定進行標(biāo)注：（1）原藥（母藥）品種；（2）制劑劑型，同時區(qū)分化學(xué)農(nóng)藥或者非化學(xué)農(nóng)藥。

2.1.3《農(nóng)藥生產(chǎn)許可審查細(xì)則》（以下簡稱“細(xì)則”）第四條：農(nóng)藥生產(chǎn)范圍分為原藥（母藥）和制劑2類。原藥（母藥）按品種申請，制劑按劑型申請，提供的申請材料應(yīng)當(dāng)屬于同一農(nóng)藥產(chǎn)品；第三十四條：因技術(shù)、安全等原因難以形成原藥（母藥）而直接加工成制劑的，應(yīng)當(dāng)核查該農(nóng)藥登記情況，按照原藥（母藥）和制劑生產(chǎn)條件一并審查，其生產(chǎn)范圍以“農(nóng)藥品種名稱＋劑型”表示。

以上規(guī)定表明：（1）原藥（母藥）和制劑應(yīng)當(dāng)分別辦理生產(chǎn)許可，且原藥（母藥）應(yīng)當(dāng)按品種辦理，即每一個農(nóng)藥原藥（母藥）均應(yīng)辦理生產(chǎn)許可，并在企業(yè)生產(chǎn)許可證上標(biāo)注；（2）因技術(shù)、安全等原因難以形成原藥（母藥）而直接加工成制劑的，也應(yīng)當(dāng)審查核查原藥（母藥）生產(chǎn)條件，并同時審查制劑生產(chǎn)條件，其生產(chǎn)范圍以“農(nóng)藥品種名稱＋劑型”表示。

2.2 爭議的有關(guān)問題

由于對未取得（無需）登記的原（母）藥生產(chǎn)許可管理認(rèn)識不一致，因此在辦理許可過程中相應(yīng)出現(xiàn)一些問題。

2.2.1搭車劑型許可。以代森銨、威百畝、辛菌胺等農(nóng)藥為例，有些具備“水劑”生產(chǎn)許可的企業(yè)，未單獨辦理上述產(chǎn)品的生產(chǎn)許可，直接搭車“水劑”進行生產(chǎn)。

2.2.2按劑型進行生產(chǎn)許可審查。有些省級農(nóng)業(yè)管理部門未進行此類原（母）藥生產(chǎn)條件審查，也未按規(guī)定標(biāo)注，直接按劑型進行生產(chǎn)許可審查并許可。

2.2.3對原（母）藥非農(nóng)藥企業(yè)生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品許可存在疑慮。原因是其他行業(yè)廣泛使用的化工或醫(yī)（獸）藥產(chǎn)品類，對其原藥（料）來源的合法性缺乏統(tǒng)一認(rèn)識。

2.2.4其他情況

（1）已有原（母）藥登記，但農(nóng)藥企業(yè)實際不生產(chǎn)原（母）藥的，如硫磺、小檗堿等，是否需要辦理生產(chǎn)許可？（2）有企業(yè)辦理了原（母）藥登記，但另一些企業(yè)未登記的農(nóng)藥品種，涉及部分微生物及植物源農(nóng)藥，對已登記企業(yè)是否需要辦理生產(chǎn)許可？（3）原（母）藥與制劑完全相同的產(chǎn)品，如氯化苦、棉隆等，是否需要辦理原（母）藥生產(chǎn)許可？（4）原藥與制劑有效成分存在酸鹽轉(zhuǎn)換的原（母）藥，以及存在農(nóng)藥登記與生產(chǎn)的產(chǎn)品不一致問題。

3 對未取得（無需）登記的原（母）藥的生產(chǎn)許可建議

3.1 原藥（母藥）生產(chǎn)與制劑加工一體化的農(nóng)藥品種

對于原藥（母藥）生產(chǎn)與制劑加工一體化的農(nóng)藥品種，如1-甲基環(huán)丙烯、代森銨、威百畝、嘧啶核苷類抗菌素及部分未取得原（母）藥登記的微生物農(nóng)藥等，生產(chǎn)許可按照“原藥＋制劑”生產(chǎn)條件審查，許可范圍以“農(nóng)藥品種名稱＋劑型”表示，如威百畝水劑。

3.2 其他行業(yè)廣泛使用的化工或醫(yī)（獸）藥產(chǎn)品類

其他行業(yè)廣泛使用的化工或醫(yī)（獸）藥產(chǎn)品類，如礦物油、鹽酸嗎啉胍、三氯異氰尿酸等，直接免于原（母）藥生產(chǎn)許可，按照制劑生產(chǎn)條件審查，但需核查企業(yè)上述原料來源及其他行業(yè)行政許可情況。

3.3 既有原（母）藥登記又有減免原（母）藥登記的品種

對于既有原（母）藥登記又有減免原（母）藥登記的品種，如解淀粉芽孢桿菌、二化螟性誘劑、除蟲菊素（Ⅰ＋Ⅱ）等，視具體情況進行許可。

3.3.1對于已登記并生產(chǎn)、銷售的原（母）藥，應(yīng)當(dāng)取得原（母）藥的生產(chǎn)許可。

3.3.2對于有原藥（母）藥登記，但在原藥（母）藥生產(chǎn)過程中可直接加工制劑，并不對外銷售原藥（母）藥的產(chǎn)品，可申請采用“原藥＋制劑”的條件審查，生產(chǎn)許可范圍采用“農(nóng)藥品種名稱＋制劑劑型”的方式表示。

3.3.3對于無原（母）藥登記，原藥（母）藥生產(chǎn)過程中可直接加工制劑的產(chǎn)品，政策同3.3.2。

3.3.4原（母）藥與制劑完全相同的產(chǎn)品，如氯化苦、棉隆等，可直接申請采用“原藥＋制劑”的條件審查，可同時給予原藥和劑型生產(chǎn)許可。

3.3.5原（母）藥與制劑有效成分存在酸、鹽轉(zhuǎn)換情況的品種。由于管理政策的原因，導(dǎo)致這部分實際以鹽或酯存在（銷售）。對于這種以酸的形式來表達有效成分含量的品種，建議有關(guān)部門在不增加企業(yè)負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上，出臺相關(guān)政策，理順原藥和制劑的實際存在形式和有效成分含量的對應(yīng)關(guān)系。

此外，對于不作為農(nóng)藥登記管理的品種，免于生產(chǎn)許可。生產(chǎn)前查驗進貨原材料的合法性，不得采購國家規(guī)定應(yīng)當(dāng)許可而未取得許可的原材料生產(chǎn)。