X 連鎖低磷血癥治療新藥Burosumab 研究進展

屈揚揚，白秋江

（1. 河北省唐山市人民醫院藥劑科，河北 唐山 063001； 2. 南京大學醫學院附屬泰康仙林鼓樓醫院藥劑科，江蘇 南京 210046）

X 連鎖低磷血癥（XLH）由 X 染色體內肽酶（PHEX）基因失活突變引起，骨室中成纖維細胞生長因子23（FGF23）上調，從而導致低磷血癥的罕見遺傳性疾病［1］，其患病率約為 1.7 ∶100 000（兒童）或 4.8 ∶100 000（成人及兒童）［2］。目前的研究認為，其發病機制為 PHEX 基因突變失活導致FGF23 上調，從而導致近端腎小管上皮細胞的膜結合鈉－磷協同轉運體降解及1 α－羥基化和24－羥基化酶活性遭到抑制，最終導致腎磷鹽丟失、維生素 D 代謝異常及骨礦化異常的臨床綜合征［2］。XLH 的實驗室特征包括血清中磷水平低于年齡正常值、FGF23水平升高、磷分泌排泄增加及血清1，25－二羥維生素D水平低或不正常，臨床表現包括低磷血癥、佝僂病、下肢彎曲和生長障礙，其他并發癥包括炎癥、骨關節炎、假性骨折和牙膿腫。超過半數的XLH 患者存在嚴重的牙病，與牙本質和牙骨質異常礦化有關［3］。炎癥和骨關節炎可嚴重限制患者的活動范圍，并導致疼痛［4］。常規治療采用早期口服磷酸鹽合劑及足量的骨化三醇，雖能改善骨骼礦化，但不能解決FGF23 過多導致的腎磷酸鹽重吸收和活性維生素D 產生障礙的問題［5］。

Burosumab 是一種FGF23 全人源單克隆抗體，可與FGF23 結合，并抑制其生物活性及其下游信號通路，增加腎臟對磷的重吸收及血清維生素D 水平，最終改善骨骼礦化和相關骨病，其于2018 年2 月獲得了歐盟有條件的上市許可，用于1 歲以上兒童及骨骼生長期的青少年有骨病影像證據的XLH，且于2018 年4 月成為首個獲美國食品和藥物管理局（FDA）上市批準［6］的治療1 歲以上兒童及成年患者XLH 的藥物。現對其作用機制、臨床應用、藥物代謝動力學及各期臨床試驗情況綜述如下。

1 藥理作用機制

FGF23 是磷酸鹽穩態的關鍵調節因子［7］，與協同受體Klotho 一起，調節腎近端小管的磷酸鹽的重吸收及1 α － 羥基化和 24 － 羥基化［8］。XLH 是由 FGF23 過剩引起，增加腎磷酸鹽排泄，引發低血清磷酸鹽狀態，最終導致骨礦化受損和骨病。FGF23 降低1 α－羥化酶活性，從而降低血清1，25－二羥維生素D 水平，減弱胃腸道對磷酸鹽的吸收，降低血清磷酸鹽水平，損害骨礦化［9－10］。骨礦化不良導致肢體畸形、身材矮小、骨關節炎、骨折及其他不良后果。Burosumab 結合并抑制FGF23 的生物活性，阻斷FGF23 在靶組織中的生物效應，從而增加腎臟磷酸鹽的重吸收，減少磷酸的排泄，升高1，25－二羥維生素D 的血清濃度，增加磷酸鹽在胃腸道的吸收［11］。

2 用法用量［11］

治療前1 周，停止口服磷酸鹽和／或活性維生素D類似物（如骨化三醇、帕立骨化醇、骨化二醇等）。治療前，空腹血清磷濃度應低于該年齡的參考范圍（RRA）。每次注射的最大劑量為1.5 mL，需分次注射并選擇不同注射部位。4 周內不可調整劑量。

XLH 成年（≥18 歲，下文同）患者：初始劑量為 1mg／kg，每 4 周 1 次，劑量 10 ～90 mg。前 3 個月每月及每次調整劑量后，測量用藥2 周后的血清磷濃度，如在RRA 內，則繼續維持原劑量；如高于參考范圍，則停1 次劑量，4周后再評估；如低于參考范圍，則可重新啟動治療，此時最大劑量為 40 mg ／kg，每 4 周 1 次。

XLH 兒科（≥1 ～ ＜ 18 歲，后文同）患兒：體質量低于10 kg，推薦起始劑量為1 mg／kg，四舍五入至整數，每2 周1 次；體質量在10 kg 及以上，推薦初始劑量為0.8 mg ／kg，四舍五入至 10 的整倍數，每 2 周 1 次，劑量10 ～90 mg。前 3 個月每 4 周檢查 1 次血清磷濃度，高于參考范圍下限，低于5 mg ／ dL，維持原劑量。低于參考范圍下限，且體質量低于 10 kg 的患兒，則增至1.5 ～ 2.0 mg ／ kg，每 2 周 1 次；體質量不低于 10 kg的患兒，則增至2.0 mg ／kg，每 2 周 1 次。血清磷濃度如高于 5 mg／dL，則需停藥 1 次，4 周后再評估。

3 藥物代謝動力學（藥動學）

皮下注射Burosumab 的藥動學模型呈線性相關，XLH 患者基于初始血清磷水平調整Burosumab 劑量［12］。兒科患者的藥動學狀況，與成年人并無實質差異。

以下藥動學狀況［11－14］按 70 kg 體質量的 XLH 成年患者的推薦劑量計。Burosumab 吸收緩慢，血藥濃度平均達峰時間（tmax）為 8 ～ 11 d，生物利用度近 100% 。1 項對XLH 成年患者人群的研究顯示，接受16 個月，每月28 d 的Burosumab 的滴定劑量，前4 次劑量后血清磷的平均峰值升高，6 ～10 次劑量的血清磷峰值相當，之后有輕微降低。血清藥物濃度與血清中磷水平呈線性平行關系，且每次給藥后基本在同一時間達到峰值。表觀分布容積為8 L，約為XLH 成年患者的血漿容量，即血管外分布有限。藥物的清除與體質量有關，70 kg 體質量的XLH 成年患者和30 kg 的XLH 患兒的表觀清除率分別為 0.290 L ／d，0.136 L ／d。半衰期約為 19 d。Burosumab的分解途徑尚不明確，可能通過分解代謝途徑分解成小肽和氨基酸。

4 臨床試驗

4.1 XLH 成年患者

IMEL 等［15］早期進行的開放標簽劑量遞增（最大劑量 0.6 mg／kg）的Ⅰ／Ⅱ期臨床試驗中，受試者來自 6 個中心，腎小管對磷的最大吸收（TmP）／腎小球濾過率（GFR）＜ 2.0 mg／dL，GFR≥ 60 mL ／min，血鈣 ＜ 10.8 mg／dL，血清FGF23 ＞30 mg／mL；主要排除標準為妊娠期、重大手術，近3 個月內接種過疫苗，并要求受試者在接受篩查前10 d 未服用維生素D（或類似物）及鈣、磷酸鹽補充劑、氫氧化鋁等藥物。雖未設對照，但有78.57%的患者（22／28 例）參與了為期12 個月的延長試驗。患者依從性高，主要指標血清磷濃度升高，次要指標如TmP／GFR、1，25－二羥維生素D 和骨骼標記物呈陽性反應。試驗表明，Burosumab 治療可提高血清磷濃度，增加腎小球對磷的重吸收，并改善骨礦化。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗中，134 例受試者（≤65 歲），已確診為PHEX 基因突變的XLH 和或符合XLH 的臨床表現和實驗室特征，且有血磷酸鹽濃度低于正常值下限（LLN，2.5 mg ／dL），腎臟磷的 TmP ／GFR ＜2.5 mg／dL，簡要疼痛量表（BPI）＞4 如使用鎮痛藥物則在受試前21 d 達到穩定并維持該劑量［16］。該試驗的排除標準為血清鈣≥10.8mg／dL（2.7mmol／L），血清甲狀旁腺素大于正常值上限的2.5 倍，和（或）受試者前60 d 使用過抑制甲狀旁腺素的藥物，或在3 個月內接受過創傷性的骨科整形手術，和接受影響磷代謝的受試者（如口服磷酸鹽、活性維生素D 及類似物等），至少需藥物洗脫2 周才能參加試驗。XLH 成年患者每4 周分別給予皮下注射Burosumab 1 mg／kg 或安慰劑。試驗表明，在第24 周，Burosumab 組、安慰劑組骨折完全愈合率分別為42.65%和7.58%，血清磷恢復正常的比例分別為94.11%和7.58%。且Burosumab 組的西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎僵硬指數分量表（WOMAC）評分明顯更低。

另一項試驗對134 例患者進行后續研究，納入、排除標準基本同文獻［16］，近期（≤6 個月）有創傷性骨折或骨科手術史，如口服磷酸鹽和活性維生素D 或類似物，藥物洗脫2 周后可參與試驗。24 周后開放標簽，所有患者接受 Burosumab 治療至 48 周，第 24 ～48 周Burosumab 組和安慰劑組血清磷保持RRA 的患者占比分別為83.82%和89.39%。第48 周，患者基線骨折或假性骨折完全愈合率分別為63.24%和34.85%。從基線到第48 周，Burosumab 治療組僵硬、疼痛、身體機能評分及6 min 步行總距離方面均有顯著且持續的臨床改善［17］。試驗表明，XLH 患者持續使用Burosumab 的耐受性良好，并可糾正降低血清磷濃度，促進骨折和假性骨折持續愈合，關鍵骨骼肌的損傷持續改善。

INSOGNA 等［18］進行的單臂國際Ⅲ期臨床試驗，主要納入標準為年齡18 ～65 歲，明確有PHEX 突變的XLH，血FGF23 水平＞30 pg／mL，TmP／GFR＜2.5 mg ／dL，BPI≥4；排除標準為2 年內接受過常規治療。結果13 例患者完成48 周治療，11 例患者經髂骨活檢進行組織學分析。治療后，所有患者的骨軟化相關指標如骨樣體積／骨體積、骨樣厚度、骨樣表面／骨表面和礦化滯后時間均有改善。接下來24 周的開放標簽延長研究也顯示，Burosumab 對患者有持續益處。

4.2 XLH 患兒

CARPENTER 等［19］在 納 入 52 例 5 ～ 12 歲 （平 均8.5 歲）XLH 患兒的隨機開放標簽Ⅱ期臨床試驗中，納入標準為有骺板活動性佝僂病，股骨或脛骨的彎曲，或青春期被劃分為Tanner 階段2 或更低，患者及其家屬有明確的 PHEX 突變且血 FGF23 水平 ＞ 30 pg ／ mL，已診斷為XLH，附加入選條件為空腹血磷濃度低于2.8 mg／d，根據美國和歐洲的數據站立身高在該性別和年齡基線的50%以下。排除標準為入選前14 d 使用活性維生素D 或類似物，篩選7 d 內使用過噻嗪類利尿劑，篩檢3 個月內使用過生長激素治療；超聲檢查有3 級以上的腎鈣化癥及由研究者確定的3 級以上的甲狀旁腺亢進的低鈣或高鈣血癥，或在篩選前2 個月使用過鈣劑。初始劑量為 0.1 mg ／ kg、每 2 周 1 次或0.2 mg ／kg、每 4 周 1 次，滴定劑量最高到 2.0 mg ／kg（第 40 周 平 均 劑 量 為 0.98 mg ／ kg、每 2 周 1 次 和1.50 mg ／kg、每 4 周 1 次），以達到 3.5 ～5.0 mg ／dL 的血清磷濃度。試驗表明，Burosumab 可增加腎小管磷酸鹽重吸收，升高血清磷濃度，提高線性生長及生理功能。同時，可減輕患兒的疼痛程度及佝僂病的嚴重程度。

2019 年對 13 例 1 ～ 4 歲（平均 2.9 歲）XLH 患兒的某開放標簽多中心Ⅱ期臨床試驗中［20］，患兒空腹血清磷濃度 ＜ 0.97 mmol／L（3.0 mg ／dL），血清肌酐在該年齡段正常范圍（8.8 ～ 35.4 μmol／L），有影像學證實的佝僂病，在患者及其直系親屬中已明確PHEX 基因突變。劑量為 0.8 mg ／kg、每 2 周 1 次，如血清磷酸維持在低水平則增至 1.2 mg ／kg、每 2 周 1 次。結果，第 40 周和第64 周，血清磷快速恢復正常，Thacher 佝僂病嚴重程度評分亦有所改善。

MARTIN RAMOS 等［21］的Ⅱ期臨床試驗中納入 5 例6 ～16 歲確 診 PHEX 突 變 患 兒 ，每 2 周 皮 下 注 射Burosumab 0.8 mg／kg，治療 1 年。結果表明，患兒 Burosumab 的耐受性良好，該制劑能改善生長狀態，且無高磷血癥副反應。

一項隨機、對照開放標簽在16 個臨床中心進行的Ⅲ期臨床試驗［22］中，納入標準為空腹血清磷濃度＜ 0.97 mmol／L（3.0 mg ／dL），年齡 1 ～ 12 歲，患兒及其直系親屬中存在PHEX 基因突變，不大于3 歲的兒童，佝僂病嚴重評分至少為2 分（滿分為10 分），3 歲以下／以上患兒分別至少接受6，12 個月的常規治療；排除標準為Tanner 評級至少為4 級，身高高于國家標準中同性別和年齡正常值的50%，在過去的12 個月內接受過生長激素治療，血漿甲狀旁腺激素水平＞19 pmol／L（180 pg／mL），超聲提示腎臟鈣化 4 級，低鈣或高鈣血癥和有骨科手術計劃的患兒。61 例患兒中有32 例（女18 例，男14 例）隨機分配繼續接受常規治療（口服磷酸鹽 ＋ 活性維生素 D），29 例（女 16 例，男 13 例）接受Burosumab 0.8 ～ 1.2 mg ／kg 治療，平均劑量為每 2 周0.9 mg ／kg，持續 64 周。在主要治療終點（第 40，64 周），與常規治療組相比，Burosumab 組影像學總體印象評分顯著改善，佝僂病嚴重程度評分也有實質性的臨床改善，血清磷和堿性磷酸酶等生化指標也很快回歸正常。Burosumab 治療組患兒的身高和6 min 步行距離也明顯優于常規治療組。

5 不良反應

5.1 XLH 成年患者

文獻［16］中納入的大多數為白種人 ／高加索人（81% ）和女性（65% ）。Burosumab 組平均劑量為每 4 周皮下注射 0.95 mg／kg（0.3 ～1.2 mg／kg）。兩組治療 24 周時的不良反應發生情況見表1，維生素D 減少包括維生素D 缺乏或減少，以及血液中25－羥基膽鈣化醇減少，表2、表3 同；牙齒感染包括牙齒感染或膿腫；血磷升高包括血磷升高和高磷血癥。

表1 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.1 Comparison of incidence of adverse reactions in adult patients between the two groups［case（%）］

表2 兩組患兒不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.2 Comparison of incidence of adverse reactions in children between the two groups［case（%）］

表3 不同試驗中患兒不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.3 Comparison of incidence of adverse reactions among children in different trials［case（%）］

24 周后，開放標簽所有患者都接受皮下注射Burosumab 治療的試驗［17］中，均未發現新的不良反應。

文獻［16］中，Burosumab 組和安慰劑組中約6%的患者發生輕、中度過敏反應，無須中止治療。Burosumab組7%患者因高磷血癥［血清磷單次高于5.0 mg／dL 或2 次高于 4.5 mg ／dL（正常值上限）］減小劑量。所有高磷血癥患者按推薦用法用量減少劑量的50% ，其中1 例因持續高磷血癥需減少第2 次劑量。Burosumab組和安慰劑組約12%患者出現注射部位紅斑、皮疹、淤傷、疼痛、瘙癢和血腫，程度較輕，多在注射后1 d 發生，持續 1 ～ 3 d 后，均未干預，基本痊愈。Burosumab 組約12%患者不寧腿綜合征（RLS）加重或出現新的輕度或中度RLS，但未導致停藥。

5.2 XLH 患兒

IMEL 等［22］的隨機對照Ⅲ 期臨床試驗中，Burosumab組患者非嚴重不良反應發生率明顯高于常規治療組。詳見表2。表中，咳嗽包括咳嗽和排痰性咳嗽；牙膿腫包括牙膿腫、牙齒感染和牙痛；皮疹包括瘙癢性、斑疹性、紅斑性、膿皰性及全身性皮疹，表3 同。

CARPENTER 等［19］（試驗 1）和 WHYTE 等［20］（試驗 2）試驗中患兒的不良反應發生情況見表3。表中，注射部位不良反應包括注射部位紅斑、瘙癢、腫脹、疼痛、皮疹、淤青、變色、不適、血腫、出血、硬化、黃斑、蕁麻疹等；頭暈包括病理性頭暈和勞累性頭暈。

6 小結

針對XLH 患者FGF23 過度表達的特點，Burosumab與FGF23 結合，并抑制其信號轉導，增加腎小管重吸收和胃腸道對磷酸鹽的吸收，從而提高血清磷濃度，改善骨礦化，減輕疼痛程度，改善佝僂病嚴重程度和XLH 相關癥狀，提高患者的生活質量。與現有常規療法相比，Burosumab 可從根本上解決由于FGF23 過多導致的腎磷酸鹽重吸收和活性維生素D 產生障礙。多項臨床研究數據證實，Burosumab 療效明顯優于常規治療，耐受性好，雖不良反應發生率較高，但均為輕度或中度，多不需要干預，僅少數不良反應可能需要調整劑量。Burosumab 若作為一線用藥取代常規療法，仍需進一步的臨床試驗，并對使用過該藥物的現有患者進行長期隨訪，監測其潛在的長期危險因素和不良反應，并在更大范圍內監測其長期安全性和有效性。