國產與進口美羅培南治療重癥感染臨床評價*

王 馨 ，朱欣杰 ，霍 炎 ，陳 燕 △，干 潤 ，郭 澄

（1. 上海交通大學附屬第六人民醫院藥劑科，上海 200233； 2. 上海健康醫學院藥學院，上海 201318）

2018 年12 月18 日發布的《關于印發加快落實仿制藥供應保障及使用政策工作方案的通知》（國衛體改發〔2018〕53 號）［1］中明確，加強仿制藥技術攻關，促進仿制藥替代使用的重大任務。原研藥注射用美羅培南（商品名美平，日本住友株式會社）于1999 年在注射用美羅培南（商品名倍能，深圳海濱制藥有限公司）于2001 年在我國上市；對于仿制藥倍能的研究不足，且作為評價仿制藥上市的標準即生物等效性（BE）試驗尚不能替代臨床療效等效性［2］。本研究中回顧性分析了2020 年4 月至2021 年1 月上海交通大學附屬第六人民醫院使用倍能或美平進行抗感染治療及治療藥物監測（TDM）患者的臨床資料，綜合其感染指標、肝腎功能、血藥濃度，以判斷倍能與美平藥代動力學／藥效動力學（PK／PD）和臨床療效是否一致。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡≥18 歲；臨床醫師判定需要使用美羅培南治療；進行美羅培南血藥濃度監測。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，通過醫院信息系統（HIS）進行數據挖掘，篩選回顧性臨床研究。

排除標準：有碳青霉烯類抗菌藥物過敏史；入組前使用其他碳青霉烯類抗菌藥物。

脫落標準：使用美羅培南治療天數不足4 d；僅測定峰濃度或谷濃度；出現嚴重不良反應；病歷資料極不完整；個體差異太大，無同類對照。

病例選擇與分組：選取上海交通大學附屬第六人民醫院藥劑科2020 年4 月至2021 年1 月使用美羅培南治療的重癥患者39 例，按美羅培南生產廠家的不同分為進口美羅培南組（美平組，25 例）和國產美羅培南組（倍能組，14 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 方法

治療方法：倍能組患者給予國產美羅培南（商品名倍能，深圳市海濱制藥有限公司，國藥準字H20010250，規格為每支0.5 g），美平組患者給予進口美羅培南（商品名美平，日本住友株式會社，國藥準字J20140169，規格為每支 0.5 g），最高劑量均不超過 2.0 g，每 8 h 1 次。兩組均予以維持血流動力學穩定、維持水電解質酸堿平衡、營養支持、保護臟器功能等基礎治療，治療時間不短于4 d。

血藥濃度測定：達穩態血藥濃度后，于用藥后3 h及再次用藥前0.5 h 抽取患者輸注對側肢體靜脈血5 mL，置含有乙二胺四乙酸（EDTA）的抗凝管中，于4 ℃冰箱保存，24 h 內送至檢測室。采用高效液相色譜法［3］測定血藥濃度，按碳青霉烯類計，得游離藥物濃度高于最低抑菌濃度 （ MIC）時間占給藥間隔時間百分比（ f% T＞MIC）［4］。

色譜條件：色譜柱采用 Thermo Syncronis C18柱（250 nm ×4.6 nm，5 μm）；流動相為 0.01 mol／L KH2PO4（pH ＝7）－ 乙腈（91 ∶9，V ／ V），等度洗脫；檢測波長為296 nm；流速為 1.0 mL ／min；進樣量為 20 μL。

方法學考察：根據前期試驗，得曲線下面積（Y）與血藥濃度（X）之間的標準曲線 Y ＝1.765 3 X ＋2.108，R2＝ 0.999 1。該方法學的專屬性、穩定性、精密度、準確度試驗結果均符合樣品檢測要求，不定期進行質控檢測，高、中、低3 個濃度的誤差不超過±15%。

1.3 觀察指標與療效判定標準

感染指標及肝腎功能指標：采用酶聯免疫吸附法檢測血清 C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）水平，以及患者體內的白細胞計數（WBC）及中性粒細胞百分比（NEUT% ）。肝腎功能指標包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天 門 冬 氨 酸 氨 基 轉 移 酶 （AST）、總 膽 紅 素（TBiL）、血清肌酐（SCr）。

臨床療效判定［5］：臨床癥狀、體征、實驗室檢測指標和病原學檢查均恢復正常，為治愈；病情明顯好轉，上述4 項指標中有1 項未完全恢復正常，為顯效；病況有所好轉但不明顯，為有效；用藥 72 h 后病情未改善或加重，需更換或合并使用其他藥物治療，為無效。總有效＝治愈＋顯效＋有效。

細菌學療效［5］：治療結束時病原菌消失，為細菌清除；病原菌無變化，為持續存在；病原菌轉為其他菌株，為菌交替；一直未培養出病原菌為無法評估。

安全性：觀察治療期間患者的不良反應發生情況，包括肝腎損傷、血小板異常、皮疹、中樞不良反應等。

1.4 統計學處理

采用 SPSS 19.0 統計學軟件和 Graphpad Prism 7.0軟件進行分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，行方差分析或 t 檢驗。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表5 及圖1。由圖1 可知，美平組的血藥峰、谷濃度的平均值均高于倍能組，經統計學檢驗，兩組患者的血藥峰、谷濃度無顯著差異（P峰濃度＝0.289，P谷濃度＝0.888）。美平組患者平均治療天數為 10.875 d，倍能組患者為11 d，經統計學檢驗，組間比較無顯著差異（P ＝ 0.856）。以 f% T＞MIC大于 70% 為治療靶值，初始給藥劑量下美平組 PK／PD 達標24 例次（22 例患者），達標率為 88.00%，總有效率為 68.00%；倍能組PK ／PD 達標 13 例次（13 例患者），達標率為 92.86% ，總有效率為71.43%。倍能組患者未見皮疹、肝功能損傷、腎功能損傷、血小板異常、中樞反應等不良反應發生，美平組血小板異常發生率為 8.00% （2 ／25），組間比較無顯著差異（P＞0.05）。

圖1 每8 h 1 g 標準劑量下兩組患者血藥峰谷濃度比較Fig.1 Comparison of peak and valley concentration of blood drug between the two groups at the standard dose（1 g per 8 h）

表2 兩組患者感染指標比較（）Tab.2 Comparison of infection indexes between the two groups（）

表2 兩組患者感染指標比較（）Tab.2 Comparison of infection indexes between the two groups（）

組別CRP（μg／mL） PCT（μg／mL） WBC（×109／L） NEUT（%）P 值t 值治療前103.0 ±75.5 114.4 ±94.0 P 值t 值t 值P 值t 值P 值倍能組（n ＝14）美平組（n ＝25）0.002 0.762 4.309 0.308治療前16.9 ±8.8 48.1 ±48.0 13.507 3.306 0.000 0.003治療前13.9 ±4.5 10.9 ±6.8 10.770 1.005 0.000 0.325治療前82.7±8.6 81.2 ±6.6 2.212 2.170 0.047 0.040 t 值P治療后77.3 ±76.3 102.0 ±94.8 0.472＞ 0.05治療后9.9 ±9.7 10.8 ±10.7 0.331＞ 0.05治療后10.7 ±5.3 9.8 ±4.6 0.290＞ 0.05治療后70.0±21.9 76.1 ±11.3 0.315＞ 0.05

表3 兩組患者肝腎功能指標比較（）Tab.3 Comparison of liver and kidney function indexes between the two groups（）

表3 兩組患者肝腎功能指標比較（）Tab.3 Comparison of liver and kidney function indexes between the two groups（）

注：與美平組治療后比較，*P ＞ 0.05。Note：Compared with those in Meiping group after treatment，*P ＞ 0.05.

ALT（U ／L） AST（U ／L） TBiL（μmol／L） SCr（μmol／L）組別P 值t 值治療前51.3±39.3 43.6±16.9治療后52.9±28.4*61.1±37.6 t 值P 值t 值P 值t 值P 值倍能組（n ＝14）美平組（n ＝25）－1.882 0.083 0.082 0.935治療前47.4±15.3 46.4±28.3治療后56.9±25.9*79.8±54.1－1.711－0.329 0.111 0.746治療前15.3±7.2 28.5±12.3治療后15.0±9.7*25.6±20.1－1.290 0.005 0.221 0.996治療前87.1±45.2 193.0±168.3治療后94.1±68.4*117.7±98.0－1.139－1.477 0.279 0.401

表4 兩組患者PK／PD 達標和臨床療效比較［例（%）］Tab.4 Comparison of standard reaching of PK ／PD and clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表5 兩組患者細菌學療效比較［例（%）］Tab.5 Comparison of bacteriological efficacy between the two groups［case（%）］

3 討論

本研究中選取了我院2020 年4 月至2021 年1 月使用美羅培南的患者39 例，在藥師不干預的情況下，倍能和美平的初始劑量均由臨床醫師決定。

倍能組患者治療后 WBC，CRP，NEUT% ，PCT 水平均顯著下降（P＜ 0.05），美平組患者治療前后的WBC與CRP 無顯著差異，但并不能說明治療一定無效。查詢美平組患者的病歷資料，并結合臨床癥狀，發現17例患者病情好轉。分析原因，可能是白細胞介導的炎性反應不僅由細菌感染引起，應激狀態下也會引起白細胞水平升高。且本研究中患者大多為重癥監護病房（ICU）患者均經歷外科手術，術后處于應激狀態，可導致CRP水平升高。同時，CRP 受多種因素影響，當心臟損傷時CRP 水平會升高。故WBC 和CRP 在診斷感染時的特異性不高，只能作為輔助參考。

由細菌清除率、治療天數和治療結果可見，兩組患者的細菌清除率較現有文獻［6］報道結果均偏低。可能是因為本研究中患者多為ICU 患者，病情危重，免疫功能低下，接受手術或機械通氣等侵入性操作更多，住院時間更長，且ICU 環境相對封閉，適宜的溫濕度都為病原菌生長繁殖提供了有利條件，多種高危因素同時存在，是耐藥菌的聚集地，部分細菌已定植于患者體內，無法清除［7］。美平組和倍能組患者的平均治療天數比較無顯著差異（P＞0.05）。

兩組患者在使用每8 h 1 g 標準劑量時的血藥峰、谷濃度并無顯著差異，但美平組的血藥峰、谷濃度均略高于倍能組，這可能由制劑或藥物溶劑導致。有研究表明，原研藥美羅培南較仿制藥美羅培南在體內對腎脫氫肽酶更穩定［8］；另外，溶劑不同的pH 可能會影響藥物在體內的解離平衡。同時，兩組都出現了 f% T＞MIC大于70%，但實際治療無效的結果。這可能是因為耐藥菌的MIC 遠超 16 μg／mL，體內分布不均，血藥濃度并非感染部位的血藥濃度。在不能準確測得感染靶部位血藥濃度的情況下，需在到達抗菌閾值前，盡可能保持較高的谷濃度，應保證 f% T＞MIC超過 70%［9］，達到更好的治療效果。但較高濃度可能引起中樞毒性、腎毒性、肝毒性、甚至感染艱難梭菌等問題，且文獻［10－11］已證實美羅培南的腎毒性和神經毒性與血藥濃度相關。因此，美平和倍能在提高血藥濃度、達到理想療效時要注意藥品不良反應，應重視血藥濃度監測的重要性。

兩組患者治療前后的肝腎功能指標比較無顯著差異，安全性好。提示倍能與美平都未對患者的肝腎功能造成影響，但文獻［12－13］均報道美平致患者出現嚴重肝功能損傷。美羅培南是一種經由腎臟代謝與排泄的藥物，故應嚴密監測患者的肝腎功能。

綜上所述，美平和倍能治療重癥感染的臨床療效及安全性比較均無顯著差異。在相同平均治療天數下，倍能價格遠低于美平，為了減輕患者與醫保的經濟負擔，臨床醫師應改變國產藥不如進口藥的觀念，合理推廣倍能的使用。