心脈隆注射液與多種藥物聯合治療慢性心力衰竭的療效和安全性對比的Meta 分析

樊煜欣，李欣遙，彭 芳*

（1.大理大學藥學院，云南大理 671000；2. 齊魯制藥有限公司，昆明 650000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種常見的心血管疾病，通常是指各種原因導致的心臟結構或功能性疾病，引發左心室泵血功能下降后出現的相關臨床綜合征〔1〕。CHF 發病人群多為中老年人，具有長期慢性遷延的特點，無法根治且容易復發，對患者日常生活質量的影響巨大，甚至會危及患者的生命安全〔2-3〕。心脈隆注射液的主要活性成分提取自美洲大蠊，是國家二類中藥新藥，可有效緩解CHF 的臨床癥狀，提高患者的生活質量〔4〕。有關研究〔5-8〕發現，與應用其他治療藥物相比，聯合應用心脈隆注射液治療CHF 患者的療效顯著。本文采用Meta 分析的方法，對各常用中英文數據庫自建庫至2019年12月31 日收錄的關于心脈隆注射液與其他藥物治療CHF 患者的隨機對照試驗（RCT）進行檢索和評價，為臨床實踐提供一定參考依據。

1 資料和方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：各常用中英文數據庫自建庫至2019年12月31 日收錄的在國內外雜志、期刊和會議上公開發表的中英文RCT。②研究對象：符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》〔9〕中診斷標準或其他標準的CHF 患者；心功能分級參照美國紐約心臟病協會（NYHA）的分級標準〔10〕，分為Ⅱ～Ⅳ級；患者國家、種族、年齡和性別不限。③干預措施：心脈隆組：常規治療+心脈隆注射液或者常規治療+其他治療心力衰竭藥物+心脈隆注射液；對照組：常規治療+其他治療心力衰竭藥物（常規治療通常包括吸氧或使用利尿劑、洋地黃類、硝酸酯類等藥物）。④結局指標：臨床總有效率、左心室射血分數（LVEF）、腦鈉肽（BNP）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、中醫證候總積分、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、C 反 應 蛋 白（CRP）、6 min 步 行 距 離（6MWD）、N 端B 型腦鈉肽前體（NT－proBNP）、心臟指數（CI）、不良反應發生率、心功能分級、血清尿酸、中心靜脈壓（CVP）等。

1.1.2 排除標準 ①研究對象合并其他嚴重心血管疾病；②重復發表；③綜述、動物實驗、作用機制研究和個案報道；④統計方法不當，數據不完整，不能獲取全文。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM 和萬方數據庫。以心脈隆注射液的不同表達（心脈隆、心脈龍、Xinmailong）和慢性心力衰竭的不同表達（慢性充血性心力衰竭、CHF、Chronic Heart Failure） 作為主題詞或自由詞，并追蹤入選文獻的相關引文。

1.3 篩選文獻 根據檢索結果的標題和摘要，初步排除不符合納入標準的文獻；其次，對可能符合的文獻資料進行全文閱讀，必要時嘗試與作者聯系。篩選過程由2 名研究者同時獨立進行，發生分歧時由兩人通過討論決定或尋求第三人的意見。

1.4 數據提取及質量評價 以表格形式對納入的文獻進行匯總：①文獻基本信息：第一作者及發表時間；②研究對象：心脈隆組/ 對照組；③干預措施；④療程；⑤結局指標。同時，采用Cochrane 協作網推薦的質量評價標準和改良版Jadad 量表〔11〕評價RCT 的偏倚風險和納入研究的質量（總評分7 分，1～3 分為低質量，4～7 分為高質量）。

1.5 統計分析 運用RevMan 5.3 軟件對結局指標進行Meta 分析。比值比（OR）、均數差（MD）、標準化均數差（SMD）作為效應指標，均采用95%可信區間（CI）。根據χ2檢驗的P 值和I2值分析研究間統計學異質性〔12〕，P ＞0.1，I2＜50%時，選取固定效應模型分析；反之則選用隨機效應模型分析。最后，對研究結果做敏感性分析，當各結局指標納入研究≥10 篇時，通過漏斗圖對稱性評估Meta 分析的發表偏倚情況。

2 結果

2.1 納入研究的檢索和篩選 數據庫檢索和手工補查初步檢出148 篇文獻，剔除97 篇重復文獻后，通過閱讀標題和摘要進一步排除25 篇文獻，對剩余文獻進行全文閱讀篩選，最終納入21 篇文獻，均為中文，共計1941 例CHF 患者。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入的21 篇文獻中心脈隆治療療程≥14 d 有12 篇，療程＜14 d 的有9篇，均統計了2 個或2 個以上結局指標。見表1。

表1 納入文獻的基本信息

續表1

2.3 文獻偏倚風險評估 偏倚風險評估主要涉及以下7 項內容：隨機序列產生，分配隱藏，對受試者和干預提供者施盲，對結果評價者施盲，結果數據不完整，選擇性結果報告和其他偏倚來源。21 項研究中，絕大部分未詳細說明分配隱藏和施盲，造成結果可能存在一定的選擇偏倚情況和實施偏倚情況。7 篇文獻〔6－8，16，20，22－23〕描述了隨機序列的產生，其中6 篇使用隨機數字表法，1 篇使用抽簽法。大部分研究無法判斷其他偏倚來源。見圖2～3。

圖2 納入文獻Cochrane 偏倚風險圖

圖3 納入文獻Cochrane 風險評估結果

2.4 文獻質量評估 7 篇研究〔6－8，16，20，22－23〕詳細描述了隨機序列的產生，絕大部分研究在隨機化隱藏和盲法方面的信息不夠完善，只有2 篇描述了失訪和退出情況。見表2。

表2 納入文獻的質量評價表

2.5 結果

2.5.1 療效分析（1）臨床總有效率：21 篇研究均統計了臨床總有效率，共1941 例。考慮用藥方案不同，采取亞組分析，心脈隆單獨用藥組（P=0.38 ，I2=6%）和聯合用藥組（P=0.96，I2=0%）均顯示各研究之間無統計學異質性，選用固定效應模型分析，單獨用藥組（OR=3.03，95%CI（1.73，5.29），P＜0.0001），聯合用藥組（OR=3.80，95%CI（2.77，5.21），P＜0.00001）。森林圖結果表明，心脈隆組與對照組之間臨床總有效率差異有統計學意義（OR=3.60，95%CI（2.73，4.74），P＜0.00001）。見圖4。

圖4 臨床總有效率森林圖

（2）BNP：7 篇RCT 統計BNP，共705 例。采用亞組分析，森林圖結果表明，各研究之間統計學異質性較大（P＜0.00001，I2=99%），選用隨機效應模型，合并分析結果（MD=139.86，95%CI（20.54，259.17），P=0.02），即心脈隆組與對照組之間降低患者BNP水平差異有統計學意義，但由于顯著的異質性，這一結果有待進一步的研究驗證。見圖5。

圖5 BNP 森林圖

（3）LVEF：統計LVEF 的研究有19 篇，共1807例，采取亞組分析后，森林圖結果顯示各研究間有較大統計學異質性（P＜0.00001，I2=100%），選取隨機效應模型進行分析，結果表明心脈隆組與對照組增強CHF 患者LVEF 差異有統計學意義（MD=5.38，95%CI（2.31，8.45），P=0.0006）。見圖6。

圖6 LVEF 森林圖

（4）LVEDD：統計LVEDD 的研究有11 篇，1 篇為心脈隆單獨用藥，10 篇為聯合用藥，共1058 例。合并分析結果表明各研究間異質性較大（P=0.0009，I2=67%），亞組分析后異質性減小（I2=60%），選用隨機效應模型，森林圖結果提示心脈隆組和對照組之間降低LVEDD 差異有統計學意義（MD=5.23，95%CI（4.18，6.28），P＜0.00001），其中聯合用藥組（MD=5.03，95%CI （3.81，6.24），P＜0.00001），單獨用藥組（MD=6.32，95%CI（5.78，6.86），P＜0.00001），說明心脈隆組改善患者LVEDD 的療效優于對照組。見圖7。

圖7 LVEDD 森林圖

（5）LVESD：8 篇RCT 統計了LVESD，共758例，各研究間有統計學異質性（P=0.0003，I2=74%），選取隨機效應模型分析，結果表明，心脈隆組降低LVESD 療效優于對照組，差異有統計學意義（MD=5.43，95%CI（4.18，6.68），P＜0.00001）。見圖8。

圖8 LVESD 森林圖

（6）6MWD：統計6MWD 的研究有6 篇，共599例。各研究間有中度異質性（P=0.05，I2= 54%），選用隨機效應模型，結果表明心脈隆組與對照組治療前后的6MWD 增加值差異有統計學意義（MD=53.74，95%CI（45.54，61.94），P＜0.00001）。為減小異質性，特分為心脈隆單獨用藥組1 篇和聯合用藥組5 篇進行亞組分析：（1） 聯合用藥組各研究間無統計學異質性（P=0.59，I2=0%），選用固定效應模型，結果表明心脈隆組與對照組之間差異有統計學意義（MD=57.56，95%CI（51.73，63.40），P＜0.00001）；（2）單獨用藥組也表明心脈隆組與對照組之間差異有統計學意義（MD=42.85，95%CI（34.46，51.24），P＜0.00001）。見圖9。

圖9 6MWD 森林圖

（7）其他療效指標：中醫證候總積分、CRP 和CI的Meta 分析結果也表明心脈隆組和對照組之間差異有統計學意義，但還需要大樣本量的研究來進一步證實心脈隆對CHF 患者NT-proBNP 水平的影響。見表3。

2.5.2 不良反應發生率 統計不良反應發生率的研究有8 篇，共701 例。對8 篇研究采取亞組分析，整個森林圖結果表明各研究之間無統計學異質性（P=0.32，I2=15%），故選用固定效應模型，結果表明心脈隆組與對照組之間不良反應發生率差異無統計學意義（OR=0.66，95%CI（0.37，1.16），P=0.15），心脈隆單獨用藥組（OR=0.48，95%CI（0.16，1.45），P=0.19），聯合用藥組（OR=0.74，95%CI（0.38，1.44），P=0.38）。見圖10。

圖10 不良反應發生率森林圖

表3 其他療效指標Meta 分析結果

2.5.3 敏感性分析 針對數據類型以表格形式統計各指標的敏感性分析情況，改變之前選擇的分析模型（隨機或固定）、排除權重最大或最小的RCT 后再次進行Meta 分析。結果表明各結局指標前后分析結果基本未出現較大變化，說明分析結果的穩定性較好。見表4～5。

表4 二分類數據指標敏感性分析

表5 連續型數據指標敏感性分析

2.5.4 發表偏倚分析 納入研究≥10 篇的結局指標有3 個（臨床總有效率、LVEDD 和LVEF），以臨床總有效率為例，“倒漏斗圖”中心線左右兩側散點的分布情況均提示其存在一定的發表偏倚，這可能與文獻質量和研究設計等因素有關。見圖11。

圖11 臨床總有效率分析漏斗圖

3 討論

針對連續型變量指標與CHF 患者的關系，前期采用了兩種方法提取和處理原始數據，使各森林圖充分體現治療后的效果：（1） 針對不良指標（如：BNP、LVEDD、LVESD、CRP 水平和中醫證候總積分），采用的是基于（治療前的效果-治療后的效果）的統計數據，即治療后降低這些不良指標水平的情況，故當森林圖結果在無效線（0）的右邊時，表明心脈隆組降低該指標的效果高于對照組；（2） 針對有益指標（如：LVEF、6-MWD、CI 水平），采用（治療后的效果-治療前的效果）的統計數據，即治療后提高這些有益指標的情況，當森林圖結果在無效線（0）的右邊時，表明心脈隆組提高該指標的效果高于對照組。此外，表3 中CRP 水平、中醫證候總積分、CI的Meta 分析結果有統計學意義，MD/SMD 值大于0且95%CI 范圍不包括0，即森林圖在無效線（0）的右邊，故可知心脈隆組與對照組相比，可明顯降低CHF 患者的BNP、LVEDD、LVESD、CRP 水平和中醫證候總積分，提升LVEF、6MWD 及CI 水平。對于安全性的評估，納入的8 篇研究樣本量偏小，文獻質量不高，還需要進一步研究。

綜上所述，在常規治療基礎上，與應用其他治療藥物相比，單獨或聯合應用心脈隆注射液對CHF患者治療效果顯著，明顯改善患者臨床癥狀及相關指標，安全性對比還需要更加全面、客觀的大樣本研究來加以評價。針對心脈隆注射液與多種藥物治療CHF 有效性和安全性的對比，還需要更多設計方案嚴謹的雙盲、多中心、大樣本RCT 來進行驗證，進而為二次評價提供質量更高的研究證據。