AIDS 患者肝損傷的外周血指標相關性分析

賀錚錚，孫 俊，王 莉，楊玉琪

（云南省中醫中藥研究院，昆明 650223）

近年來，我國獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者人數增長迅速，疫情特點也從高危人群向普通人群轉移，防控形勢日益嚴峻。由于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV） 及藥物等因素影響，AIDS 患者常見肝功能受損〔1〕。目前，醫學界推薦AIDS 患者長期使用的高效抗逆轉錄病毒治療（highly active anti－retroviral therapy，HAART）有助于抑制病毒復制，降低HIV 感染的發病率和病死率，但HAART 方案中經常采用的齊多夫定、奈韋拉平、依非韋倫、多替拉韋等藥物均有可能引起患者肝損傷〔2〕。由于感染途徑相似，HIV 感染者與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）/ 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）合并感染的概率也較高〔3〕，肝功能也易受到來自肝炎病毒的損害。肝臟是丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST） 的主要分布組織之一，當肝細胞受到損傷，ALT、AST 便會大量釋放到血液中，臨床上常把ALT、AST 水平作為判斷肝功能是否受損的重要指標。為進一步了解AIDS 患者肝損傷相關因素，提高AIDS 肝功能受損患者的臨床療效，本研究回顧性分析AIDS 患者ALT、AST 與血常規、腎功能及CD4+T 淋巴細胞水平的相關性，為提高AIDS 肝功能受損患者的臨床療效提供參考，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 資料來源于云南省中醫藥治療艾滋病試點項目數據庫，獲取2005年1月至2014年12月在云南省中醫藥治療艾滋病試點項目內接受中醫藥干預的AIDS 患者治療前數據，共獲得數據完整的AIDS 患者資料2968 例，其中ALT 異常者816 例（27%），AST 異常者777 例（26%）；男1723 例（58%），女1245 例（42%）；平均年齡（37.5±11.0）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標準 AIDS 患者均符合《中國艾滋病診療指南（2018 版）》〔2〕的確診標準。

1.2.2 納入標準 經疾病預防控制中心實驗室診斷為HIV 抗體陽性，接受中醫藥干預前基線外周血指標數據完整者。

1.2.3 研究指標 采集患者CD4+T 淋巴細胞計數、CD4/CD8 比值，外周血白細胞（white blood cell，WBC）、 血 紅 蛋 白（hemoglobin，Hb）、 血 小 板（platelet，PLT）、肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、ALT、AST 數據。

1.3 統計學處理 采用Minitab 15 和SPSS 22.0 軟件進行數據處理。數據中計量資料進行正態性檢驗，服從正態分布的用（±s）描述數據的集中與離散趨勢，不服從正態分布的用［M（P25，P75）］描述數據的集中與離散趨勢，治療前后數據對比，符合正態分布使用t 檢驗，不符合正態分布使用Mann－Whitney U 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。采用Logistic回歸分析法分析ALT、AST 與其他變量的關系。

2 結果

2.1 AIDS 患者外周血指標分布情況

2.1.1 ALT 正常/異常的AIDS 患者外周血指標分布情況 對816 例ALT 異常的AIDS 患者和2152 例ALT 正常的AIDS 患者外周血指標分布趨勢進行分析，發現與正常的AIDS 患者相比，ALT 異常升高患者Hb、Cr、AST 水平呈升高趨勢，PLT 水平呈下降趨勢，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 ALT 正常/異常的AIDS 患者外周血指標分布情況表［M（P25，P75）］

2.1.2 AST 正常/異常的AIDS 患者外周血指標分布情況 對777 例AST 異常的AIDS 患者和2191 例AST 正常的AIDS 患者外周血指標分布趨勢進行分析，發現與正常的AIDS 患者相比，AST 異常升高患者Hb、Cr、ALT 水平呈升高趨勢，PLT、CD4+T 淋巴細胞、CD4/CD8 水平呈下降趨勢，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 AST 正常/異常的AIDS 患者外周血指標分布情況表［M（P25，P75）］

2.2 肝損傷的相關外周血指標Logistic 回歸分析

按藥害分級的方法給每個小區藥害定級打分。1級：水稻生長正常，無任何受害癥狀；2級：水稻輕微藥害，藥害少于10%；3級：水稻中等藥害，以后能恢復，不影響產量；4級：水稻藥害較重，難以恢復，造成減產；5級：水稻藥害較重，難以恢復，造成明顯減產或絕產。于施藥后5d、10d、15d、20d、分別記錄藥害癥狀，調查水稻株高，調查分蘗數。

2.2.1 變量賦值 將患者WBC、Hb、PLT、Cr、BUN、CD4+T 淋巴細胞、CD4/CD8 作為自變量，ALT 值、AST 值是否處于正常范圍作為因變量。賦值情況見表3。

表3 AIDS 患者肝損傷的相關因素變量賦值表

2.2.2 ALT 異常相關因素Logistic 回歸分析 以ALT 為因變量，選入變量檢驗水準為0.05，剔除變量檢驗水準為0.10，采取Forwad：LR 向前逐步法篩選有統計學意義的自變量進行Logistic 回歸分析，結果顯示ALT 水平與Hb 呈正相關，與PLT、CD4+T淋巴細胞呈負相關。見表4。

表4 AIDS 患者ALT 異常相關因素回歸分析結果

2.2.3 AST 異常相關因素Logistic 回歸分析 以AST 為因變量，選入變量檢驗水準為0.05，剔除變量檢驗水準為0.10，采取Forwad：LR 向前逐步法篩選有統計學意義的自變量進行Logistic 回歸分析，結果顯示AST 水平與Hb 呈正相關，與PLT、CD4+T淋巴細胞呈負相關。見表5。

表5 AIDS 患者AST 異常相關因素回歸分析結果

3 討論

肝損傷通常是指由于肝組織細胞的正常結構受到各種有害物質或微生物的損傷、破壞，影響到細胞的正常代謝和功能，從而出現肝組織細胞的損傷性變化。AIDS 患者肝損傷臨床常見，是造成HAART 中斷的重要原因之一，嚴重情況下甚至可能會造成患者死亡〔4-5〕。本研究顯示，肝功能受損的AIDS 患者，ALT、AST 變化趨勢普遍表現為一致性升高，Logistic 回歸分析顯示，患者肝功能受損與Hb、PLT、CD4+T 淋巴細胞變化存在顯著相關性。云南省肝功能受損的AIDS 患者，往往可見Hb 值升高、PLT 和CD4+T 淋巴細胞水平下降。

既往有研究者報道，AIDS 患者合并感染HBV或HCV 后，肝功能受到損傷，Hb 水平也有不同的變化趨勢。HIV 與HCV 合并感染的患者Hb 值下降的機會更高〔6〕，而伴有HBV 感染的AIDS 患者Hb值與單純HIV 感染者相比并無顯著差異〔7〕。但在本研究的數據中，云南省肝功能受損的AIDS 患者Hb 水平卻呈增高趨勢，這可能與云南省屬于高海拔地區有關。一項針對高原機場地勤人員肝功能損傷與Hb 代謝相關性的研究發現，高原居民Hb 值升高與ALT 存在正相關，研究人員認為低氧能夠導致Hb 生成增加，也容易引起肝臟處理能力障礙〔8〕。還有研究者發現，對藥物性混合型肝損傷的患者，予以保肝降酶退黃治療后，患者AST、ALT、Hb 值均較治療前有不同程度下降，具有統計學意義〔9〕。所以，AIDS 患者ALT、AST 水平與Hb 值在不同原因所致的肝損傷情況下相互影響的具體機制還需要進一步的研究和討論。

由表1～2 可見，ALT、AST 異常的AIDS 患者，Cr值也多有輕微增高，Mann－Whitney U 檢驗具有統計學意義（P＜0.05），但在Logistic 回歸分析中卻不具有統計學意義，分析原因應該是由于Logistic 回歸分析以各項指標是否處于正常范圍進行賦值，ALT、AST 異常的AIDS 患者，Cr 值雖有升高，但基本仍處于正常范圍，所以在回歸分析中未表現出統計學意義。人體血清中的Cr 由肌酸轉變而來，主要經腎小球濾過后經尿液排出，當腎實質受損時，腎小球濾過率降低，Cr 濃度升高。但由于腎臟代償能力很強，在腎小球受損程度較輕時，血清Cr 濃度仍可能處于正常范圍。某種情況下（如HIV 感染本身、藥物損傷或各類機會性感染等），一些相似的風險可能會同時對AIDS 患者的肝、腎功能造成影響。本次分析數據提示，AIDS 患者出現ALT、AST 異常后，其腎功能也可能存在一定損害，但由于腎臟的代償而表現不顯著，在臨床治療中應當加以注意。

表2 中AST 異?；颊叩腃D4/CD8 的比值較AST 正常者更低，差異有統計學意義（P＜0.01）。臨床上CD4/CD8 的比值過低常見于免疫功能缺陷，HIV感染后會導致患者CD4/CD8 的比值長期處于較低水平，規范接受HAART 雖然能夠抑制HIV 病毒載量、提升CD4+T 淋巴細胞計數，但仍然難以將患者CD4/CD8 的比值完全恢復〔14〕。AIDS 患者處于免疫功能低下狀態，有可能引發機會性感染或使共感染的肝炎病毒復制增加〔2，13〕，進而誘發或加重肝細胞受損，導致AST 上升。但CD4/CD8 的比值與AST 的相關性在Logistic 回歸分析中未表現出統計學意義，其原因與前面討論的Cr 值類似，即在本研究中，Logistic 回歸分析以各項指標是否處于正常范圍進行賦值，而感染HIV 后大多數患者CD4/CD8 的比值均處于異常水平，所以在Logistic 回歸分析中難以表現出明顯的相關性。

為了發揮中醫藥治療艾滋病的特色和優勢，中華人民共和國國家衛生健康委員會、中醫藥管理局和財政部于2004年8月開始實施中醫藥治療艾滋病試點項目，先后在河南、廣東、北京、廣西、云南、四川、新疆等地對AIDS 患者進行中醫藥干預，臨床觀察發現，中醫藥參與治療能夠穩定或改善AIDS患者肝功能〔15-17〕，在其他疾病的研究中也發現，益氣養陰、調補脾腎等中醫療法往往能通過促巨核細胞增殖、減輕骨髓抑制、調節血小板生成素與白介素－11 等途徑來促進PLT 生成〔18〕。但需要注意的是，有些中草藥可能會引發或加重肝損傷，并引起Hb 等指標異常升高〔9〕，在對AIDS 肝功能受損患者的治療中，應當權衡利弊，可以考慮在適當的時機引入中醫藥干預，并盡量回避對肝臟有不良影響的藥物，以使患者在治療中獲得最大的益處。