進展期低位直腸癌新輔助放化療后治療反應及預后分析

莊詠 吳賢毅 楊春康

（福建省腫瘤醫院，福建醫科大學附屬腫瘤醫院，福建 福州 350014）

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一[1]，進展期低位直腸癌CRM陽性率高，局部復發率較高，預后較差[2]。因此針對進展期低位直腸癌患者，術前同步放化療（radiochemotherapy，RCT）后再接受手術治療是其標準治療方案[3-5]。RCT能夠使腫瘤體積縮小達到降期的目的，提高手術切除率及保肛率[6]。但不同患者對RCT的治療反應各異，治療反應是否與腫瘤的復發轉移有關，良好的治療反應是否意味著更好的長期生存結果，這些問題仍有爭議，鑒于上述問題，本研究回顧了我院胃腸外科治療的直腸癌患者，根據術后病理結果，參照Dworak腫瘤退縮分級 將其分為無反應組（TRG 0～1級）及反應組（TRG 2～4級），分析兩組患者長期生存結果，找出治療反應與患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性研究方法，收集福建省腫瘤醫院胃腸外科2013年10月至2018年3月收治的直腸癌患者臨床資料，納入標準：①經腸鏡及病理活檢確診為直腸腺癌，且腫瘤下緣距離齒狀線小于5 cm。②ASA評分1～3分。③治療前經直腸腔內超聲及盆腔核磁共振檢查確定臨床分期為T3～4N0或T1～4N+。④行長程放化療并行全直腸系膜切除手術。排除標準：①已存在遠處轉移。②合并腸梗阻或嚴重出血。③既往有結直腸手術史。④既往有其他惡性腫瘤病史。⑤心肺功能儲備差，合并其他嚴重器質性疾病。⑥長期應用免疫抑制劑治療。

1.2 治療方法 經直腸腔內超聲及盆腔MRI檢查后臨床分期為T3～4N0M0或T1～4N+M0，接受同步放化療，放化療方案：采用調強放療，以直腸腫物為GTV，外擴5 mm為GTV-P，以骶前、髂內、部分髂外淋巴結引流區為CTV，CTV外擴5～10 mm為PTV，計劃95%PTV DT：45GY/25次，95%GTV-P DT50.4GY/25次?？傉丈?5～50.4 Gy，分次劑量為1.8～2.1 Gy，每周照射5次，共25次。放療同時配合口服卡培他濱825 mg/（m2·d），每日2次（每周 5 d）同步化療。放療結束后6～8周接受手術。根據術后病理結果，依據治療反應將其分為無反應組（TRG 0～1級）及反應組（TRG 2～4級）（Dworak腫瘤退縮分級：TRG 0：腫瘤無退縮；TRG 1：輕度退縮，少于25%的腫瘤細胞發生變性及纖維化；TRG 2：中度退縮，26%～50%的腫瘤細胞發生變性及纖維化；TRG 3：重度消退，超過50%的腫瘤細胞發生變性及纖維化，僅少量腫瘤細胞殘留；TRG 4：無腫瘤細胞殘留，僅有纖維化或壞死組織）。

1.3 隨訪方法 術后2年內每3個月隨訪1次，術后第3～5年每 6個月隨訪1次，術后第6年開始每年隨訪1次。隨訪內容包括：體格檢查，血液學檢查，腫瘤標志物檢查，胸腹部CT檢查及結腸鏡檢查。

1.4 觀察指標 ①一般資料：性別，年齡，BMI，腫瘤位置，術前腫瘤標志物。②手術相關情況：手術方式，術中失血，手術時間，保留括約肌比例，預防性回腸造瘺比例，術后并發癥，術后住院時間。③術后病理：TNM分期，腫瘤最大徑，腫瘤分化，淋巴結清掃數，上下切緣及環周切緣，脈管及神經受侵，腸周癌結節，腫瘤治療反應。ypT分期：新輔助治療后病理T分期；ypN分期：新輔助治療后病理N分期；環周切緣（CRM）：為腫瘤浸潤最深處與直腸系膜切除邊界間的最短距離，當該距離小于1 mm時被認為環周切緣陽性。④輔助治療及遠期療效評估：輔助化療，化療方案，局部復發及遠處轉移情況，3年總生存（overall survival，OS）及3年無復發生存（recurrence free survival，RFS）。

1.5 統計學方法 數據分析應用SPSS 22.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）軟件進行統計，顯著性水平設為雙側α=0.05，正態分布連續變量以均數及標準差描述，組間比較采用成組t檢驗分析。分類變量以數字和百分比描述，并用卡方檢驗進行組間比較。Kaplan-Meier分析生存情況，Log-rank檢驗進行組間生存率比較。

2 結果

2.1 一般情況 共入組45例，其中反應組共34例（75.56%），無反應組11例（24.44%），兩組患者在腫瘤位置上比較，反應組與無反應組中腫瘤下緣距離肛緣＜3 cm的比例分別為11例（32.35%）及8例（72.73%），差異有統計學意義（P=0.018）。兩組在性別、年齡、BMI、腫瘤位置、ASA評分、術前CA199、CEA均沒有統計學差異。見表1。

表1 入組病例一般情況（n=45）

2.2 手術情況及術后并發癥 所有患者均為全直腸系膜切除（TME），術后共發生6例次并發癥，其中反應組3例（8.82%）、無反應組3例（27.27%），差異無統計學意義（P=0.24）。在永久性造瘺率、手術時間、術中失血及術后住院時間上，兩組間不存在顯著性差異。見表2。

表2 手術相關情況及短期療效

2.3 病理情況 兩組患者在術后病理T分期、N分期、腫瘤最大徑、切緣陽性率、環周切緣陽性率、脈管侵犯、神經侵犯及腸周癌結節上不存在顯著性差異（P＞0.05），而兩組在ypT、ypN分期上存在顯著差異（P＜0.05）。見表3。

表3 術后病理情況

2.4 術后輔助治療及生存結果 總入組患者中位隨訪時間37.50（6～76）個月，失訪4例（8.89%），3年OS 89.10%，RFS 84.40%。復發病例反應組5例（14.71%）、無反應組 5例（45.45%），差異存在統計學意義（χ2=4.55，P=0.03），3年內復發的病例分別為反應組2例（5.88%）及無反應組5例（45.45%），差異存在統計學意義（χ2=9.91，P=0.02），在術后輔助化療及化療方案的選擇上無明顯差異。見表4。反應組3年OS為（97.06%），3年RFS為94.12%。無反應組3年OS 81.82%，RFS 54.55%。生存分析詳見圖1、圖2。經Log-rank法檢驗兩組間OS差異無統計學意義（χ2=3.48，P=0.06），兩組間RFS差異有統計學意義（χ2=7.07，P=0.008）。

圖1 總生存曲線

圖2 無復發生存曲線

表4 術后輔助治療及復發情況

3 討論

多項研究指出，良好的治療反應能夠降低復發率，克利夫蘭醫學中心結直腸外科的一項研究中發現，新輔助放化療后達到病理完全緩解的患者預后顯著優于非完全緩解組，尤其是在5年局部復發率上（完全緩解組0 vs非完全緩解組10.6%，P＜0.001）[8]。德國（CAO/ARO/AIO）-04試驗通過對1179例術前新輔助放化療的直腸癌患者的數據進行分析，得出較好的病理反應是良好長期生存的預測指標，較高的TRG分級能夠改善患者的無復發生存[9]。這與本研究中得出的結論基本一致。

直腸癌術后的病理分期與預后有關，病理分期越晚則預后越差，但是經過術前新輔助放化療后腫瘤退縮，其TNM分期與預后的關系也發生了變化，經研究發現經新輔助放化療后病理分期為ypT1-2N0的直腸癌患者在5年總生存（OS）及腫瘤特異性生存（CSS）均低于未經輔助放化療的病理分期為pT1-2N0直腸癌患者，差異具有統計學意義，同時該研究中ypT1-2N0的患者通過術后輔助化療取得生存獲益，而臨床上對于pT1-2N0的患者根治性手術后無須輔助化療，因此經術前放化療后的ypTNM分期判斷預后的效能減弱，有研究得出放化療后ypT分期對生存的影響沒有統計學意義，而治療反應與放化療后患者的預后相關，因此在對放化療后患者的預后進行評估的時候不能單純依據ypTNM分期，治療反應也應該納入到放化療后患者的預后評估，并作為制訂術后輔助治療計劃的參考[10-12]。

綜上所述，良好的放化療反應能夠改善進展期低位直腸癌患者的無復發生存率。良好的放化療反應提示較好的預后。