芪膠升白膠囊防治肺癌化療所致白細胞減少癥（氣血兩虛證）多中心、隨機對照臨床研究

呂麗媛 呂鵬 段赟 楊國旺 李琦 吳萬垠 侯麗

摘要 目的：觀察芪膠升白膠囊防治肺癌化療所致白細胞減少癥（氣血兩虛證）的療效和安全性。方法：選取2015年12月至2018年1月在北京中醫藥大學東直門醫院、甘肅省腫瘤醫院、首都醫科大學附屬北京中醫醫院、上海中醫藥大學曙光醫院、廣東省中醫院就這的肺癌化療患者171例，應用隨機雙盲、安慰劑對照、中央隨機、多中心競爭入組的方法，將符合診斷標準的患者隨機分成觀察組和對照組，療程21 d。以白細胞（WBC）、中性粒細胞計數與分度為主要的療效指標，以中醫證候與癥狀積分為次要療效指標，以谷草轉氨酶（GOT）、谷丙轉氨酶（GPT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（CRE）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）為安全性指標，治療結束后統計療效。結果：觀察組患者訪視點5WBC檢測值與訪視點1時比較，差異有統計學意義（P<0.05），表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后WBC減少的效果，芪膠升白膠囊具有明顯的提升患者外周血WBC下降作用;2組患者訪視點2外周血WBC分級比較，差異有統計學意義（P=0.018 2），表明芪膠升白膠囊具有防治化療導致的外周血WBC分級下降效果。2組患者治療后中性粒細胞各訪視點組內、組間比較，差異無統計學意義（P>0.05），表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后中性粒細胞下降效果。2組患者中醫證候與癥狀基線減訪視5組內差值比較，差異有統計學意義（P<0.01）;中醫證候與癥狀基線減訪視5組間差值比較，證候總積分（P=0.017）、神疲乏力（P=0.012）、面色萎黃（P=0.004）、心悸失眠（P=0.05）等單項癥狀差異有統計學意義（P<0.05），表明觀察組在改善中醫證候總分以及神疲乏力、面色萎黃、心悸失眠等單項癥狀方面觀察組優勢明顯。在臨床試驗過程中，2組患者未出現嚴重不良反應或不良事件，也未發現2組患者治療后RBC、Hb、PLT、GOT、GPT、BUN、CRE等指標異常情況。結論：芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療白細胞減少效果，并能夠明顯臨床癥狀。其中，芪膠升白膠囊具有防治患者外周血WBC分級下降效果，且無不良反應，對外周血、肝腎功能等無明顯影響。

關鍵詞 芪膠升白膠囊;肺癌;化療;白細胞減少癥;氣血兩虛證;隨機;對照;臨床研究

Abstract Objective：To observe the efficacy and safety of Qijiaoshengbai Capsules in preventing and treating leukopenia（qi and blood deficiency syndrome） caused by chemotherapy of lung cancer.Methods：A total of 171 lung cancer chemotherapy patients who were treated in Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Gansu Provincial Cancer Hospital，Beijing Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University，Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from December 2015 to January 2018 were selected.Methods of randomized double-blind，placebo-controlled，central randomized，multi-center competition enrollment were used to randomize patients who met the diagnostic criteria to treatment and control groups，and they were given the treatment of a double-blind period of 21 days.The main efficacy indicators were white blood cell（WBC） and neutrophil count and indexing.TCM syndromes and symptoms scores were secondary efficacy indicators.Glutamic oxaloacetic transaminase（GOT），glutamate-pyruvate transaminase（GPT），urea nitrogen（BUN），serum creatinine（CRE），red blood cell（RBC），hemoglobin（Hb） and platelets（PLT） were used as safety indicators，the efficacy was counted after treatment.Results：The WBC detection value at visit point 5 of the treatment group was compared with that at visit point 1，and the difference was statistically significant（P<0.05），indicating that Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsule both had the effect of preventing and treating WBC reduction after chemotherapy.Qijiaoshengbai Capsules had obvious function of increasing the decrease of WBC in patients′ peripheral blood.WBC grading of peripheral blood at visit point 2 of the two groups of patients were compared，the difference was statistically significant（P=0.018 2），indicating that Qijiaoshengbai Capsules had the effect of preventing and treating the decline of peripheral blood WBC grading caused by chemotherapy.After treatment，the neutrophils of the two groups were compared at each visit point within and between the groups，and there was no statistically significant difference（P>0.05），indicating that Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsules both had the effect of preventing and treating neutrophil decline after chemotherapy.The baseline of TCM syndromes and symptoms of the two groups minus the difference within the 5 visit groups were compared，and the difference was statistically significant（P<0.01）.The baseline of TCM syndromes and symptoms of the two groups minus the difference between the 5 visit groups were compared，differences of the total scores of the TCM syndromes（P=0.017），Shenpi fatigue（P=0.011 7），and pale complexion（P=0.004），palpitations and insomnia（P=0.05） and other single symptoms were statistically significant（P<0.05），indicating that the treatment group had obvious advantages in improving TCM syndrome and Shenpi fatigue，pale complexion and palpitations and insomnia and other single symptoms.During the clinical trials，there were no serious adverse reactions or events in the two groups of patients，and no abnormalities in the RBC，Hb，PLT，GOT，GPT，BUN，CRE and other indicators were found in the two groups after treatment.Conclusion：Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsules both have the efficacy of preventing and treating leukopenia after chemotherapy and obviously improving the clinical syndrome.And Qijiaoshengbai Capsules has the effect of preventing and treating patients′ peripheral blood WBC grading decline，and has no adverse reactions，and has no obvious effect on peripheral blood，liver and kidney functions，etc.

Keywords Qijiaoshengbai Capsules; Lung cancer; Chemotherapy; Leukopenia; Qi and blood deficiency syndrome; Random; Control; Clinical Study

中圖分類號：R285.6;R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.019

肺癌是原發性支氣管肺癌（Primary Bronchogenic Carcinoma）的簡稱，發病率在世界范圍內均呈逐年快速上升之勢。我國是肺癌特別是非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）發病率最高的國家之一[1]。有關資料顯示，北京、上海、天津等大城市肺癌發病率已占惡性腫瘤首位，已經構成嚴重威脅人類健康的重大疾病[2]。目前，除早期原發性肺癌可手術根治外，多數肺癌患者需要化療作為臨床治療的重要支撐。臨床實踐證明，化療在減輕腫瘤負荷、消除手術后殘留微小病灶及干預腫瘤并發癥等方面給患者帶來一定的臨床受益[3-4]。但同時化療可以導致諸多負面影響，如骨髓抑制[5]、肝腎功能損害、胃腸道不良反應等，其中化療后骨髓抑制引起患者外周血象下降是影響化療順利實施以及難以提高肺癌臨床療效的關鍵，因此探索能夠防治化療后骨髓抑制的有效措施或藥物至關重要。為此，課題組在承擔的國家科技重大新藥創制專項《苗藥芪膠升白膠囊技術改造及再評價研究》中，進行了芪膠升白膠囊防治肺癌化療所致白細胞減少癥（氣血兩虛證）的多中心、隨機對照的臨床探索性研究。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 病例分布 依據臨床試驗方案規定的病例納入標準，嚴格按照臨床試驗方案規定的隨機方法與過程，選取2015年12月至2018年1月在北京中醫藥大學東直門醫院、甘肅省腫瘤醫院、首都醫科大學附屬北京中醫醫院、上海中醫藥大學曙光醫院、廣東省中醫院就這的肺癌化療患者171例作為研究對象，按照方案診斷標準，競爭入組168例。經反復檢查并核對臨床試驗資料后，剔除7例，脫落23例，脫落病例中，失訪11例、領藥后拒服9例、拒絕復查1例、嚴重腹瀉1例、嚴重皮疹1例。剔除與脫落病例共計30例，占全部病例的17.86%，符合脫落率控制在20%以內的臨床設計要求。除外剔除病例最終進入全分析集（FAS）161例。其中，觀察組109例，對照組52例。經2次揭盲后進入PPS分析集138例。其中觀察組98例，對照組40例。

1.1.2 人口學資料 共有161例患者進入FAS分析集，其中，觀察組109例，對照組52例。1）性別：觀察組中男77例，占70.64%，女32例，占29.36;對照組中男38例，占73.08%，女14例，占26.92%。2）年齡：觀察組平均年齡（58.64±9.66）歲，對照組平均年齡（57.77±10.37）歲，2組患者比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.3 基線資料 2組患者入組時肺癌臨床分期、病灶部位、病例類型病情基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 原發性肺癌診斷按照《原發性肺癌診療規范（2011年版）》[6]。

1.2.2 中醫辨證標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]擬定“氣血兩虛證”辨證標準。主癥：神疲乏力，氣短懶言;次癥：頭昏眼花，面色萎黃，惡風自汗，心悸失眠;舌脈象：舌質淡嫩，舌苔薄白，脈象細弱。具備主癥2項，次癥1項以上，結合舌脈即可診斷“氣血兩虛證”。

1.3 納入標準 1）經影像學以及病理組織學或細胞學確診的肺癌;2）年齡18～75歲，性別不限;3）生命質量：KPS評分≥60分;4）預計生存期≥3個月;5）能夠按規定完成1周期含鉑二藥（順鉑或卡鉑）聯合化療;6）化療前白細胞≥3.5×109/L;7）中醫辨證為氣血兩虛證;8）無合并其他嚴重疾病（心、肝、腎、血液病）病史;9）自愿接受臨床研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 具備下列任意1項者予以排除：1）年齡<18歲或>75歲;2）骨髓轉移;3）化療前合并有心、肝、腎等嚴重疾病;4）妊娠或哺乳期婦女;5）精神病患者;6）既往治療史中發現用藥依從性差者。

1.5 脫落與剔除標準 出現下列情況之一可考慮受試者從臨床研究中退出：1）治療過程中發現有不符合入選條件者;2）在臨床研究過程中，發生嚴重不良事件或發生并發癥或特殊生理變化不宜繼續接受試驗者;3）受試者主動要求退出臨床研究，或受試者在未完成全部治療前不再接受用藥或檢測者;4）研究者未執行臨床研究方案。

1.6 研究方法

1.6.1 設計方案 按照藥品臨床試驗管理規范（Good Clinical Practice，GCP）規范，采用隨機雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗原則。各臨床試驗中心嚴格按照臨床試驗方案規定的各項診斷、療效標準以及相關操作規范（SOP）[8]，將符合入選標準的患者通過中央隨機分組，并進行1個化療周期（含鉑類二藥聯合化療方案）的雙盲期治療（21 d）。研究者將在入組前3 d內（訪視點1）、化療第5天（訪視點2）、化療第10天（訪視點3）、化療第15天（訪視點4）、化療第20天（訪視點5）對患者進行訪視，采集供有效性和安全性評估的各種數據，記錄在病例觀察表（CRF）中。臨床試驗結束以及臨床試驗數據鎖定后，進行第1級揭盲，以字母A或B確定各組病例所對應的組別;統計學結束后，進行第2級揭盲，確定觀察組或對照組。本研究經北京中醫藥大學東直門醫院倫理委員會審批并通過（倫理審批號：ECSL-BDY-2015-08）

1.6.2 用藥方案

1.6.2.1 治療給藥觀察組給予芪膠升白膠囊（0.32 g/粒，貴州漢方制藥有限公司生產，批號：1502164），4粒/次，3次/d;同時給予安多霖膠囊模擬劑（0.32 g/粒，貴州漢方制藥有限公司，批號：1502126），4粒/次，3次/d。對照組給予安多霖膠囊（0.32 g/粒，福州阿多拉制藥有限公司生產，批號：150201），4粒/次，3次/d;同時給予芪膠升白膠囊模擬劑（0.32 g/粒，貴州漢方制藥有限公司生產，批號：1502112），4粒/次，3次/d。2組患者均連續給藥20 d，并確定化療前3 d內、化療第5天、化療第10天、化療第15天、化療第20天5個訪視窗，第21天收集患者臨床資料。

1.6.2.2 合并用藥在臨床研究過程中，對合并用藥規定如下：1）不使用如升白胺、利可君等提升白細胞的西藥;在白細胞（WBC）低于2.0×109/L或中性粒細胞低于1.0×109/L時使用rhG-CSF2.5 μg/（kg·d），連續使用3 d，復查血常規，如WBC高于4.0×109/L則停用，否則繼續應用。在WBC低于1.0×109/L或中性粒細胞低于0.5×109/L時使用rhG-CSF5 μg/（kg·d），連續使用3 d，復查血常規，如WBC高于4.0×109/L則停用，否則繼續應用。2）原則上不用其他中成藥以及明確標注具有升高WBC作用的單味中藥和注射劑。3）血小板（PLT）低于50×109/L時使用白細胞介素-11，PLT高于100×109/L時停用白細胞介素-11，PLT低于25×109/L時輸注PLT，血紅蛋白（Hb）低于65 g/L則輸血，每次輸注懸浮紅細胞2個單位。3）針對其他疾病和（或）不良事件治療的藥物，如抗感染、止吐、鎮痛、糾正貧血等藥物，應詳細記錄在CRF表內，包括用藥原因、藥名、用量、使用次數、時間和轉歸等[6]。

1.7 觀察指標

1.7.1 主要指標 重點評價白細胞（WBC，含中性粒細胞）療效。分度標準：參照美國國家癌癥協會（NCI）常見毒性標準（CTC）分級（版本4.03），將WBC（含中性粒細胞）減少分為4度。見表2。

1.7.2 次要指標 主要評價中醫證候與單項癥狀與體征。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行）[7]，擬定中醫癥狀積分標準。按癥狀無以及輕、中、重度分為4級。見表3。

1.7.3 安全性評價 統計Hb、PLT、谷草轉氨酶（GOT）、谷丙轉氨酶（GPT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（CRE）等指標的變化。

1.8 療效判定標準

因該項目研究治療時間僅為21 d，只能評價短期治療效果。參照《新藥（西藥）臨床研究指導原則》[8]，擬定WBC與中性粒細胞減少癥治療效果。2組患者治療前后WBC與中性粒細胞減少數的均值組內比較，差異有統計學意義為治療有效，差異無統計學意義為治療無效;組間比較，差異有統計學意義確定治療有效。

1.9 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。其中計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，不符合正態分布的變量采用Wilcoxon秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者主要指標治療前后比較

2.1.1 2組患者治療前后白細胞計數比較 訪視點1（FAS）分析集2組患者WBC計數比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性;但訪視點1（PPS）分析集2組患者WBC計數比較，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后各訪視點2組患者組內、組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組訪視點5與訪視點1WBC計數檢測值比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.1.2 2組患者治療前后外周血白細胞分級比較 治療前2組患者外周血白細胞減少分級（FAS、PPS分析集）比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。隨著化療方案的實施，患者白細胞分級有由輕度向重度發展的趨向，其中訪視點22組患者外周血白細胞分級比較，差異有統計學意義（P=0.02）。觀察組集中在正常與1級水平之間，而對照組Ⅱ級病例數明顯增加，表明觀察組在訪視點2即具有了防治化療導致患者外周分級下降的效果。見表5。

2.1.3 2組患者治療前后外周血中性粒細胞計數比較 訪視點1（FAS、PPS）分析集2組患者外周血中性粒細胞數比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后各訪視點2組患者組內、組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表6。

2.1.4 2組患者治療前后外周血中性粒細胞分級比較 2組患者治療前外周血中性粒細胞減少分級（FAS、PPS分析集）比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。隨著化療方案的實施，患者白細胞分級有由輕度向重度發展趨向;治療后各訪視點2組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表7。

2.2 2組患者次要療效指標比較 因訪視點1、訪視點5時間點，2組患者中醫證候總積分、單項癥狀與體征（FAS、PPS）評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。2組患者中醫證候與癥狀基線減訪視5組內差值比較，差異有統計學意義（P<0.01）。2組患者中醫證候與癥狀基線減訪視5組組間差值比較，中醫證候總積分（P=0.02）、神疲乏力（P=0.01）、面色萎黃（P=0.00）、心悸失眠（P=0.05）差異均有統計學意義（P<0.05）。見表8。

2.3 2組患者安全性指標檢測結果比較

在臨床試驗過程中，尚未觀察到2組患者有嚴重不良反應或不良事件。

2.3.1 外周RBC、Hb與PLT 2組患者治療前后RBC、Hb、PLT均在正常范圍內，檢測指標組內、組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表9。

2.3.2 肝腎功能 2組患者治療前后GOT、GPT、BUN、CRE四項指標檢測值均在正常范圍，故只列出訪視點5減基線值組間差值，并進行比較。見表10。

3 討論

在正常生理狀態下，外周Hb、WBC、PLT都源于骨髓造血干細胞。造血干細胞活性或功能正常，就會源源不斷地補充機體因生理需要所消耗的血細胞[9]。骨髓抑制通常是指骨髓造血干細胞活性下降或生成不足，導致循環血流中Hb、WBC、PLT減少或缺乏[10]。在臨床實際中，骨髓抑制可由多種因素引發，其中惡性腫瘤的化學治療和放射治療是骨髓抑制常見因素，特別是化療除治療惡性腫瘤外，且對骨髓快速分裂的造血細胞具有高度親和性，無選擇的殺傷常導致骨髓抑制[11]。骨髓抑制是多數化療藥的常見毒性反應，臨床較常見的藥物如阿霉素、泰素、卡鉑、異環磷酰胺、長春堿類等，這些藥物引起骨髓抑制后，患者外周血細胞數量減少或質量下降，會并發不同程度的貧血、出血和感染。這些并發癥的出現，限定了化療療程的間隔時間，3度和4度骨髓抑制不僅會影響化療效果，也會導致患者生命質量下降，醫療費用上漲。因此，根據化療后骨髓抑制發生規律，及早進行相應處理是提高化療效果與患者生命質量以及降低醫療費用的關鍵。但目前針對Ⅲ度以上的WBC減少與粒細胞缺乏才可以使用，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）使用目的在于迅速提升患者外周白細胞數，預防或減少感染發生率，以及創造條件以便患者按時進行化療[12]。對輕度的WBC減少與粒細胞缺乏現有西藥治療有限，而且療效差。故探索具有明確療效的中成藥防治方法，將治療時間點前移，以體現中醫學“以防為主，防治結合”的“治未病”思想[13]。

芪膠升白膠囊是苗族民間傳統驗方，由大棗、血人參、黃芪、阿膠、當歸、苦參、淫羊藿七味道地藥材組成。方中血人參微苦、辛、溫，歸肺、脾經，具有補氣養血、滋陰補腎之功;阿膠甘、平，歸肺、肝、腎經，功效滋陰補血、潤燥、止血。血人參、阿膠二藥合用，益氣補血，為方中君藥。黃芪甘，溫，歸肺、脾、肝、腎經，具有益氣固表、化生血液功效;歸辛、溫，歸肝、心、脾經，具有活血補血、調經止痛、潤燥滑腸功效;淫羊藿辛、甘、溫，歸肝腎經，具有補腎陽、強筋骨功效。黃芪、當歸、淫羊藿三藥合用，協助君藥健脾益腎，益氣補血，為方中臣藥。苦參苦、寒，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經，功效清熱燥濕，一則利用其寒涼特點，以制血人參、黃芪、當歸溫熱之性;二則利用其燥濕功效，防治阿膠滋膩藥性，為方中佐藥。大棗甘、溫，歸脾、胃經，具有健脾和胃、益氣生津、養血安神、調和營衛、解毒的功效，為方中使藥。全方諸藥共奏調理五臟、補益氣血的功效，治療WBC減少與粒細胞缺乏癥符合方證對應理論[14]。對照藥安多霖膠囊為保密品種，說明書中明確標定有“益氣補血、扶正解毒”，主要用于治療放、化療引起的WBC減少，免疫功能下降見氣血兩虛證者。根據對照藥遴選原則，芪膠升白膠囊、安多霖膠囊2種劑型、功效完全一致，目前是中成藥治療WBC減少癥的首選品種。基于此，我們在臨床方案中，采用了非劣效（等效）設計方法，觀察芪膠升白膠囊治療WBC減少與粒細胞缺乏癥有效性與安全性。

在該項臨床試驗中，采用了中央隨機入組，安慰劑雙盲對照，多中心競爭入組方法進行了規范的臨床試驗。研究結果顯示：觀察組訪視點5與訪視點1WBC檢測值比較，差異有統計學意義（P<0.05），表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后WBC降低效果，而芪膠升白膠囊提升患者外周血WBC作用明顯。訪視點2患者外周血WBC分級2組患者比較，差異有統計學意義（P=0.02），表明芪膠升白膠囊具有防治化療導致患者外周分級下降效果。治療后中性粒細胞各訪視點2組患者組內、組間比較，差異無統計學意義（P>0.05），表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后白細胞下降效果。2組患者中醫證候與癥狀基線減訪視點5組內差值比較，差異有統計學意義（P<0.01）。中醫證候與癥狀基線減訪視5組間差值比較，證候總積分（P=0.02）、神疲乏力（P=0.01）、面色萎黃（P=0.00）、心悸失眠（P=0.05）等差異有統計學意義，表明在改善中醫證候總分以及神疲乏力、面色萎黃、心悸失眠等單項癥狀方面觀察組優勢明顯。在臨床試驗過程中，尚未觀察到2組患者出現嚴重不良反應或不良事件，未觀察到2組患者治療后RBC、Hb、PLT、GOT、GPT、BUN、CRE檢測值異常情況。因此可以認為，芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療白細胞減少效果，并能夠明顯改善臨床癥狀，其中芪膠升白膠囊具有防治患者外周血WBC分級下降效果，且無不良反應，對外周血及肝腎功能均無明顯不良影響。

由于課題執行時間較短，尚不能按照化療后WBC減少標準進行臨床試驗方案設計，也未能按照化療后WBC減少癥療效標準統計療效;同時，對所觀察病例未進行隨訪，尚不能判定用藥后WBC計數維持時間。以上問題有待進一步臨床驗證。

參考文獻

[1]中華醫學會，中華醫學會腫瘤學分會，中華醫學會雜志社.中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018版）[J].中華腫瘤雜志，2018，40（12）：935-964.

[2]王寧，楊雷，元霄梅，等.2008年北京市肺癌住院病例診斷情況調查[J].中華預防醫學雜志，2013，47（3）：278-279.

[3]阿米娜·蘇建和，艾力·蘇.肺癌不同病理類型發病率的變化情況及其原因[J].臨床醫藥文獻（連續型電子期刊），2018，5（22）：195.

[4]王曉輝，朱珺，趙東.肺癌化療不良反應的經濟學研究[J].上海交通大學學報：醫學版，2012，32（5）：657-660.

[5]高艷，江啟安，李敬國，等.實體瘤化療引起Ⅳ度骨髓抑制的臨床分析[J].現代腫瘤醫學，2019，27（1）：111-116.

[6]支修益，吳一龍，馬勝林，等.原發性肺癌診療規范（2011年版）[J].中國肺癌雜志，2012，15（12）：677-688.

[7]國家藥品監督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：177-180.

[8]張倩.藥物臨床試驗質量管理規范之試驗藥物標準操作規程[J].中國中醫藥現代遠程教育，2012，10（9）：93-94.

[9]]張雅文，程輝，程濤.造血干細胞代謝調控機制的研究進展[J].中國實驗血液學雜志，2018，26（3）：917-921.

[10]何芳，李阿玲.抗腫瘤藥物致Ⅳ度骨髓抑制的臨床觀察[J].江西醫藥，2018，53（11）：1314-1317.

[11]梁永紅，黃莉，劉恒戈.618例抗腫瘤藥物不良反應報告分析[J].西北藥學雜志，2017，32（5）：670-673.

[12]黃慧強，王瀟瀟.重組人粒-巨噬細胞集落刺激因子臨床新應用進展[J].中華血液學雜志，2012，33（5）：429-431.

[13]陳鴻，高靜.中醫“治未病”理論應用于現代健康教育中的路徑[J].飲食保健，2018，5（45）：96.

[14]侯曉杰，李瑋，張建鋒.芪膠升白膠囊藥理作用及臨床研究進展[J].微量元素與健康研究，2018，35（1）：74-76.

（2020-05-20收稿 責任編輯：芮莉莉）