腦死亡患者內源性皮質醇水平及補充甲潑尼龍琥珀酸鈉對血流動力學的影響

蔣光偉,駱建軍,郭麗葉,葉國玲,王黎鵬,孟 威,楊箬箬

中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇三醫院重癥醫學科、戰創傷救治中心,杭州 310013

器官移植是器官功能衰竭末期有效治療手段，但供體短缺卻成為限制器官移植的重要原因。我國每年約150萬的患者等待器官移植，而能夠得到移植的受體不足2萬人[1]。除供體器官數量不足之外，供體器官未得到良好的維護也是導致移植失敗的重要因素。嚴重創傷患者可因直接顱腦損傷、創傷性心臟停搏、并發腦血管意外等因素，最終進展為腦死亡狀態。腦死亡后可發生一系列病理生理改變，包括丘腦及垂體功能受損，導致體內多種內源性激素水平下降及心肌受損，引發血流動力學不穩定[2-4]，進而導致多器官功能衰竭。在諸多內源性激素中，糖皮質激素對兒茶酚胺具有“允許作用”，對血流動力學的影響最大。腦死亡患者血流動力學無法穩定，最后無法維持器官功能及生命體征。為了更好地維護腦死亡患者的器官功能，增加成為有效供體的可能性,本研究前瞻性選取2014年10月—2020年10月筆者醫院戰創傷救治中心收治并入住重癥醫學科的嚴重創傷并進展為腦死亡的患者，報告如下。

資料與方法

1 一般資料

納入標準：(1)年齡>18歲;(2)符合腦死亡判定標準且存在血流動力學不穩定，平均動脈壓(MAP)<60mmHg[5]，需使用去甲腎上腺素維持MAP≥65mmHg。排除標準：(1)高血壓；(2)口服糖皮質激素；(3)梗阻性休克；(4)低血容量性休克：(5)采用脈搏指示持續心輸出量(pulse-induced contour cardiac output,PiCCO)監測每搏變異度(stroke volume variation，SVV)>10%；(6)感染性休克。

本組患者52例，男性28例，女性24例；年齡28～78歲，平均59.6歲；道路交通傷22例，高處墜落傷16例，重物砸傷6例，刀刺傷2例，其他傷6例。收集患者一般臨床資料，主要包括性別、年齡、體重、損傷嚴重度評分(ISS)、急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評分；收集所有患者清晨8∶00及下午16∶00皮質醇數據，研究腦死亡患者皮質醇水平。本研究獲筆者醫院醫學倫理委員會(20140817/03/01/009)審批,告知家屬相關穿刺風險及并發癥，家屬同意并簽署知情同意書。

2 方法

患者按照去甲腎上腺素劑量分為兩組，21例患者去甲腎上腺素<0.15μg/(kg·min)為低劑量組，31例患者去甲腎上腺素≥0.15μg/(kg·min)為高劑量組，進一步研究皮質醇水平與去甲腎上腺素劑量相關性?；颊呔糁妙i內雙腔深靜脈導管，其中一腔接壓力傳感器(型號DBPT-0103，海圣醫療公司)連接帶中心靜脈壓(CVP)模塊心電監護儀(B650,芬蘭GE Healthcare公司)，記錄CVP數值，連續3次，取平均值。經股動脈置入PiCCO導管(型號PiCCOPLUS PC8109，德國Pulsion Medical Systems公司)。平臥位時，所有傳感器位置平右心房，采用動脈熱稀釋法持續監測心排量，校準相關數據后自頸內深靜脈導管快速注入溫度<8℃ 0.9%氯化鈉注射液15mL。記錄MAP、心臟指數(CI)、外周血管阻力指數(SVRI)數值，連續3次，取平均值?；颊哽o脈給予每天1mg/kg甲潑尼龍琥珀酸鈉，記錄1、3、6、9h后上述指標數值，分析其在使用甲潑尼龍琥珀酸鈉后變化。

皮質醇檢測：抽取靜脈血后立即送檢驗科離心后留取血清，采用化學發光法分析，分析儀器為全自動免疫分析儀(型號ARCHITEC Ti 2000sr,美國Abbott laboratories公司生產)，分析試劑及定標試劑均由美國Abbott Laboratories公司提供。

3 診斷標準

3.1腦死亡標準 參照《中國成人腦死亡判定標準與操作規范》：(1)昏迷原因明確，排除各種原因的可逆性昏迷。(2)臨床判斷標準必須符合：①深昏迷；②腦干反射消失；③無自主呼吸，依賴呼吸機維持通氣。(3)以下3項至少符合2項：①腦電圖顯示電靜息；②正中神經短潛伏期體感誘發電位(short latency somatosensory evoked potential，SLSEP)顯示雙側N9和(或)N13存在，P14、N18和N20消失；③經顱多普勒(Tra Cranial Do Ler，TCD)顯示顱內前循環和后循環血流呈震蕩波、尖小收縮波或血流信號消失。必須多次重復判定，以保證準確性和可靠性。首次判定12h后再次復查，結果仍符合腦死亡判定標準者，最終確認為腦死亡。筆者科室采用開立便攜式彩色多普勒超聲機(型號S9 Pro，深圳開立生物醫療科技股份有限公司)進行經顱彩色多普勒超聲(transcranial color-coded duplex sonography，TCCD)監測與判斷。

3.2ISS標準 將身體分為6個區域，ISS是身體3個最嚴重損傷區域的最高簡明創傷分級標準評分(abbreviated injury scale，AIS)值的平方和，即ISS=AIS12+AIS22+AIS32。當患者存在1處或多處AIS=6分損傷時，直接確定為ISS最高值75分。

3.3急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評分 APACHEⅡ評分=急性生理評分+年齡評分+慢性健康評分。急性生理評分包括12項生理指標，選擇入ICU最初24h內的最差值，選擇較高的分值。年齡評分根據年齡不同共分為5個階段，分別評為0～6分。慢性健康評分要求患者入院前須滿足慢性器官功能不全或免疫功能抑制狀態的診斷，符合慢性器官功能不全或免疫功能抑制狀態，如果施行擇期手術后入ICU為2分，急診手術或非手術后入ICU為5分。

4 統計學分析

結 果

由表1可見，所有研究對象基本特征(性別、年齡、體重、ISS、APACHEⅡ評分)與清晨8∶00及16∶00皮質醇水平差異無統計學意義(P>0.05)。腦死亡患者8∶00皮質醇水平(2.47±2.10)μg/dL，16∶00皮質醇水平(2.36±1.96)μg/dL，均明顯低于正常值(P<0.05)。表2顯示高劑量組皮質醇水平明顯低于低劑量組(P<0.05)。進一步研究發現，去甲腎上腺素劑量與8∶00皮質醇水平均具有負相關性(r=0.718，P<0.001)，與16∶00皮質醇水平亦有負相關性(r=0.644，P<0.001)，結果見圖1、2。由表3可見，腦死亡患者使用甲潑尼龍琥珀酸鈉后1、3、6、9h監測SVRI、MAP較未使用前上升(P<0.05)，去甲腎上腺素劑量明顯減小(P<0.05)，CVP及CI亦有顯著變化，以上變化可提示甲潑尼龍琥珀酸鈉對血流動力學有積極影響。

表1 患者一般臨床資料與8∶00及下午16∶00皮質醇水平相關關系分析

表2 去甲腎上腺素劑量分組后8∶00及16∶00皮質醇水平比較

表3 甲潑尼龍琥珀酸鈉使用前后MAP、CVP、CI、SVRI、NE劑量變化比較

圖1 腦死亡患者去甲腎上腺素劑量與8∶00皮質醇水平相關性(r=0.718，P<0.001)。COR-8(μg/dL):腦死亡患者8∶00皮質醇水平(μg/dL)；NE-0[μg/(kg·min)]：腦死亡患者未使用甲潑尼龍琥珀酸鈉時去甲腎上腺素使用劑量

圖2 腦死亡患者去甲腎上腺素劑量與16∶00皮質醇水平相關性(r=0.644，P<0.001)。COR-16(μg/dL):腦死亡患者16∶00皮質醇水平(μg/dL)；NE-0[μg/(kg·min)]：腦死亡患者未使用甲潑尼龍琥珀酸鈉時去甲腎上腺素使用劑量

討 論

本研究入選的研究對象均為嚴重多發傷患者，多數合并特重型顱腦損傷，入院后均按照創傷處理流程進行綜合處理，嚴格遵循損害控制復蘇的理念進行救治；顱腦損傷后顱內高壓的處理遵循西雅圖國際嚴重顱腦創傷共識會議制定的處理策略(SIBCC)[6]。符合入選與排除標準的患者，均得到積極努力救治及標準的嚴格把控。

腦死亡患者顱內壓升高,腦灌注壓降低，發生一系列病理生理改變，最終導致下丘腦、腺垂體功能減退，多種激素如皮質醇、生長激素、催乳素等水平明顯下降[3，6-9]，引發機體內分泌、代謝、血流動力學等紊亂。此研究也可發現，腦死亡后監測8∶00及16∶00皮質醇平均水平較正常值明顯下降。皮質醇水平下降后將導致動脈阻力調節功能障礙，外周血管阻力下降，大量血液淤積于微循環中，回心血量急劇減少，心臟前負荷下降，血壓降低，需使用血管活性藥物維持血流動力學穩定；同時炎性因子平衡破壞，引發內皮細胞功能障礙、間質水腫，導致組織灌注不足，加重器官功能衰竭；同時復蘇所需液體量大，易致肺水腫、內環境酸堿紊亂及水電解質失衡，增加患者發生心力衰竭、腎功能衰竭及腎臟替代治療風險?；颊吣X死亡后SVRI明顯低于正常值，因外周血管阻力下降，血液淤積于微循環中，回心血量減少，CVP處于一定低水平。同時，外周血管阻力下降，心臟后負荷降低，CI值因此處于一定高水平，但患者MAP卻降低。這些血流動力學的變化與本研究中的患者表現一致，且經積極液體復蘇后，仍需一定劑量去甲腎上腺素維持，且去甲腎上腺素劑量與皮質醇水平呈負相關，即皮質醇水平越低，所需去甲腎上腺素劑量越大，同時也增加患者快速性心律失常、肢端缺血壞死及內臟器官缺血風險等不良事件的發生。

已有前瞻性多中心研究表明，糖皮質激素對腦死亡患者血流動力學管理有益[3，9-11]。其作用機制主要包括：(1)增加血管平滑肌兒茶酚胺受體的數量和提高其對兒茶酚胺的敏感性[9]；(2)可調節細胞內信息傳遞過程，并抑制前列腺素的合成，增強內皮素、血管緊張素的縮血管作用，改善血管擴張狀態；(3)降低血管內皮的通透性，維持血容量；(4)增加心肌細胞鈉/鉀離子三磷酸腺苷酶(Na+-K+-ATP)酶的活性，提高受體的敏感性，上調心肌受體，改善血流動力學，糾正心力衰竭引起的繼發性內分泌改變，抑制炎癥反應[7]。此外，糖皮質激素還可以通過相關信號傳導，降低鳥苷三磷酸環水解酶1 (GTPCH1)mRNA的表達影響一氧化氮合酶途徑，通過這種方式進一步影響血壓[9]，促進腦死亡患者內環境及血流動力學穩定，更好地維護器官功能。本研究發現，給予小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉，1、3、6、9h后監測SVRI較未使用前均有明顯上升，回心血量增加，CVP上升。因血管外周阻力升高，心臟后負荷增加，CI雖會呈一定程度下降，但MAP明顯升高，去甲腎上腺素劑量逐漸降低。

綜上所述，腦死亡患者皮質醇水平明顯下降，外源性補充甲潑尼龍琥珀酸鈉對血流動力學有積極影響，將有助于減少對血管活性藥物的依賴程度及時間[9-12]。這與2014年Pinsard等[10]研究中的觀察結果一致。該研究發現，與對照組相比應用糖皮質激素組可以降低20%以上的去甲腎上腺素用量，可以更好實現此類患者的管理，進而維護器官功能，增加其成為器官移植有效供體的可能性。腦死亡后激活了炎癥因子的“瀑布”反應，大量的炎癥因子釋放可以影響臟器功能及移植術后受者排斥反應的發生率，糖皮質激素可以調節供者的免疫功能，降低炎癥反應從而改善受者移植器官的功能。

本研究局限性：入選的樣本量偏少；對甲潑尼龍琥珀酸鈉最佳劑量及使用時長尚缺乏有效觀察；同時對于使用何種糖皮質激素進行替代治療更適合此類患者，在本研究中均未予以關注及重視。