多發性骨髓瘤自體干細胞移植后中樞神經系統復發1例并文獻復習

謝瓊妮，萬程堯，姚奕斌，周 莉，劉振芳

（廣西醫科大學第一附屬醫院血液內科，南寧 530021）

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以骨髓中克隆性漿細胞異常增生為特征的血液系統惡性腫瘤，以骨痛、貧血、腎功能損害、高鈣血癥為主要表現。MM累及中樞神經系統（CNS）是一種罕見的髓外病變（EMD），以漿細胞浸潤中樞神經系統、腦膜或腦脊液(CSF)為特征，可在MM 初步診斷或疾病復發時出現。MM約占所有惡性腫瘤的1%，占血液惡性腫瘤的10%～15%[1]。大約7%的患者初步診斷時即伴有EMD，6%的患者在疾病復發時出現EMD[2]。多發性骨髓瘤中樞神經系統受累（CNSMM）較為罕見，約占所有MM 病例的1%，預后不良[3]。現報道廣西醫科大學第一附屬醫院MM自體干細胞移植后中樞神經系統復發1 例，并作文獻復習。

1 臨床資料

患者，女，50歲。因“后頸部不適2年，加重伴四肢乏力1 月”于2016 年3 月入院。既往史無特殊。查體：雙側頸肌緊張，C2～C5 兩側壓痛，四肢肌力Ⅳ級，病理征陰性。查血常規：WBC 4.87×109/L，Hb 57.00 g/L，PLT 137.50×109/L。血清鈣：3.061 mmol/L。免疫球蛋白3項：IgG 0.580 g/L，IgA 60.662 g/L，IgM 0.068 g/L。尿液β2-MG：0.278 μg/mL，血清β2-MG：4.12μg/mL。血清免疫固定電泳：IgA+κ型。尿液免疫固定電泳：κ型，lgGAM有反應性，κ 輕鏈有反應性，游離κ 輕鏈有反應性。骨髓形態學：MM骨髓象，骨髓增生活躍，G=25%，E=15%，粒系增生減低，紅系增生活躍，漿細胞異常增生，占54%。活檢：骨髓增生活躍，大量中等分化的漿細胞增生。頸椎及胸椎CT：頸椎、胸椎、肋骨、顱骨、頜面骨及下頜骨多發骨質破壞，并脊髓受壓。診斷：MM IgA+κ 型DS Ⅲ期A 組ISS Ⅱ期R-ISS Ⅱ期高危組。在對癥支持治療基礎上，于3月12日、4月30日予CyBorD方案（硼替佐米2 mg/d1、d4、d8、d11+CTX 300 mg/d1、d8+DXM 20 mg/d1～d4、d8、d11）化療。

2016 年5 月14 日患者出現持續性四肢末端麻木，持物不穩，考慮硼替佐米藥物不良反應，暫不化療。2016年6月患者四肢麻木較前加重，手指僵硬，行走不穩，腳踩棉花感。查骨髓形態學：骨髓增生明顯活躍，粒、紅、巨三系均可，未見異常漿細胞。于2016 年8 月8 日、9 月23 日、11 月9 日、12 月21 日予CD 方案（CTX 300 mg/d1、d8+DXM 20 mg/d1～d4、d8～d11）化療。2017年3月9日返院，查骨髓形態學：原診MM，現骨髓增生活躍，粒、紅、巨三系增生均可。活檢：鏡檢見多量骨質及少許伴有擠壓的有核細胞，中晚幼以后粒紅細胞為主，數個巨核細胞。患者完全緩解（CR），于2017 年3 月21 日予大劑量CTX 方案化療(CTX 2.8 g/m2d1～d2）、重組人粒細胞刺激因子（C-GSF）250μg q12 h動員外周血干細胞，4月12日、13日采集干細胞，4月14日回輸自體外周血干細胞MNC 22.69×108/kg，CD34+細胞7.17×106/kg。2017 年9 月返院，查血尿免疫固定電泳陰性，血清蛋白電泳陰性，骨髓形態學：原診MM，現骨髓增生活躍，粒、紅、巨三系增生可，未見原幼漿細胞。患者CR，但存在t（4；14）染色體異常，建議繼續鞏固治療，患者拒絕，選擇來那度胺10 mg/d繼續治療。

2018 年9 月14 日返院，查血清免疫固定電泳：IgA+κ型。尿液免疫固定電泳：蛋白少，未見全部對應帶。骨穿結果：漿細胞骨髓瘤治療后（瘤細胞約占50%）。骨髓流式細胞術：髓系區域細胞約占有核細胞的72%，其中可見約17%異常細胞，主要表達CD38+、CD56-、CD138-、cKappa+細胞，考慮為免疫表型異常的殘留漿細胞。頭顱、頸、胸、腰椎及骶尾椎平片：頭顱、頸、胸、腰椎各椎體及骨盆均有骨疏松，其內滿布大小不等之穿鑿樣骨質破壞區，符合MM改變；顱內未見異常（圖1）。患者CR 后復發，于2018 年9 月、11 月、12 月，2019 年3 月予VRD 方案（硼替佐米1.8 mg/d1、d4、d11、d18+地塞米松20 mg/d1、d4、d11、d18+來那度胺25 mg/d1-21) 化療。2019年4月23日患者出現頭痛，伴惡心，嘔吐，嘔吐物為胃內容物，非噴射性。查體：雙側瞳孔不等大，左側直徑3 mm，右側直徑2 mm，左側肢體肌力Ⅴ級，右側肢體肌力Ⅳ級，右側巴氏征陽性。查頭顱CT：左側顳葉見一類圓形稍高密度腫塊，大小約4.1 cm×2.6 cm（圖2）。顱腦MRI+MRA：左側顳部占位，大小約4.3 cm×5.8 cm×4.6 cm，左側大腦中動脈及分支受壓移位（圖3）。于2019年4月30日行開顱左顳部腫物切除術，術后病理：鏡下見腫瘤細胞形態大小較一致，彌漫性分布，浸潤骨骼肌組織，可疑淋巴造血組織腫瘤。免疫組化：CD138（+），CD38（+），κ（+），λ（-），IgG（+），CD79α（+）灶性，Ki-67（+）約70%，考慮為中樞神經系統漿細胞瘤。術后予脫水降顱壓、抗感染、營養神經及中醫特色治療，2019年6 月11 日復查骨髓形態學：原幼漿細胞占11.5%。活檢：符合漿細胞骨髓瘤（瘤細胞約占85%）。骨髓流式：髓系區域細胞約占有核細胞的55%，其中異常細胞約占有核細胞的12.5%，主要表達CD38、CD56、cKappa，考慮為免疫表型異常的漿細胞。于2019 年6 月17 日予IRD 方案（伊沙佐米4 mg/d1，d8，d15+來那度胺25 mg/d1～d21+地塞米松20 mg/d1，d8，d15，d22）化療。患者仍有輕微頭痛、四肢麻木，四肢肌力Ⅴ級，2019 年6 月22 日出院，2019 年8 月上旬因頭部術口處迅速長出一拇指頭大小包塊，輕微頭痛，至當地醫院急診科就診，予內科保守治療，一周后呼吸、循環衰竭死亡，未行尸檢。

圖1 頭顱平片

圖2 頭顱CT

圖3 顱腦MRI

2 討論

MM 是漿細胞異常克隆增生性疾病，克隆性的漿細胞通常在骨髓內增殖，EMD 為MM 的表現之一。MM 患者出現中樞神經系統軟組織腫瘤，為骨外髓外病變（EM-E）。CNS-MM是一種高度侵襲性的終末期疾病，與高β2-MG、乳酸脫氫酶（LDH）水平相關，β2-MG 提示MM 腫瘤負荷，與預后密切相關，高LDH 水平反映腫瘤高負荷及疾病的侵襲性[4]。常見的中樞系統受累癥狀主要包括頭痛、肢體乏力、精神改變、認知功能障礙和腦神經麻痹等。多發性骨髓瘤自體干細胞移植后中樞神經系統累及的病例報道較少[5-10]。本例以骨痛為首發癥狀，為IgA+κ 型DS Ⅲ期A 組，具有預后不良因素t（4；14）染色體異常，行自體干細胞移植術（ASCT）24 月后，出現CNS 復發，顱腦病理活檢確診為中樞神經系統漿細胞瘤。在MM 疾病過程中任何階段出現CNS受累均是獨立的不良預后因素，總生存期小于6個月[11]。另有研究報道，CNS-MM預后極差，總體中位生存時間為2個月[12]。31例接受了全身化療及鞘內注射治療的MM患者，自確診CNS-MM至死亡的中位生存期為4 個月[4]。在172 例CNS-MM的多中心回顧性分析中，整組中位生存期為7個月，未治療和治療的患者中位生存期分別為2 個月和8個月[13]。本例自自體干細胞移植至骨髓瘤臨床和血液生化復發17個月，自骨髓瘤至CNS復發37個月，自自體移植至CNS復發24個月，總生存期44個月，自自體移植至死亡28個月，自CNS復發至死亡4個月。

CNS-MM的發病機制尚不明確，目前有以下幾種假說：一種是惡性漿細胞通過血源性傳播或漿細胞前體（淋巴細胞）腦脊膜傳播；一種是顱骨溶骨性病變突破骨皮質直接侵犯；一種是克隆異質性，復發與耐藥克隆群體的產生有關。MM進程可能與一系列基因事件相關，基因打擊推動了克隆演化和亞型演變。抑癌基因TP53、癌基因RAS 突變可導致骨髓瘤細胞逃逸骨髓微環境，侵襲、浸潤至髓外器官。EMD時漿細胞可以通過改變黏附分子的表達，使其能夠歸巢到其他器官，趨化因子受體表達減少（CCR1、CCR2 和CXCR4）及黏附分子表達下調（VLA-4、CD44 和CD56）被認為是關鍵因素[14]。本例患者骨髓CD56 陰性，未能檢測髓外病灶中MM細胞CD56 的表達，這些機制是否與本例相關仍需進一步確定。

本例患者于2016 年3 月確診MM，行自體干細胞移植術24 個月后出現頭痛明顯、四肢肌力減弱，影像學診斷考慮傾向于腦膜瘤。腫瘤切除后組織病理學提示IgG、kappa 輕鏈、CD38 陽性，診斷為中樞神經系統漿細胞瘤。患者行手術切除后，未行放療，4 月后死亡，中樞神經系統漿細胞瘤是該例死因。文獻指出，關于顱內漿細胞瘤最佳的治療方法是完全手術切除，及時恢復顱內壓、重建神經功能，術后接受放療。與對照組相比，顱腦放療可顯著延長CNS-MM 患者的生存期[12]。少數患者可通過放療、鞘內注射和應用免疫調節劑來實現長期生存，獲得17.1個月的中位生存時間[11]。本例患者MM自體干細胞移植后，出現CNS 占位性病變，術后病理證實為漿細胞瘤，為及時挽救生命，患者接受開顱手術徹底清除病灶，但仍不能延緩疾病的進展、改善生活質量。這提示我們在MM的診治過程中，由于大多數患者在確診時年齡較大、基礎疾病較多、藥物不良反應等因素可能掩蓋CNS受累的癥狀，需早期警惕和及時發現骨髓瘤CNS累及，并注意與腦膜瘤、轉移癌、大細胞淋巴瘤及原發于神經系統的髓外漿細胞瘤相鑒別。MRI 增強檢查比CT 更敏感，是檢測CNS-MM 的首選方法，但存在一定的假陰性率。綜合影像學、組織病理學、腦脊液檢查、立體定向活檢結果有助于明確診斷。該患者在疾病的診療及進展過程中，因頸椎、腰椎壓縮性骨折及顱內壓升高有形成腦疝的風險，未行腰椎穿刺術及鞘內注射。目前，CNS-MM 緩解率低、治療手段有限、生存期短，臨床診治過程中常規腦脊液檢查及鞘內預防性注射的療效尚需進一步探討。

髓外漿細胞瘤是MM 獨立的不良預后因素，CNS-MM的預后因素尚未明確，細胞遺傳學異常在EMD預后中具有重要價值，既往至少接受過一種抗骨髓瘤治療、兩種及以上細胞遺傳學異常、高危遺傳學異常、漿細胞標記指數被認為是重要的不良預后因素[13,15]。目前尚無可靠的早期預測MM 患者CNS 復發的分子標志物，且對于EMD 患者的最佳治療選擇尚未達成共識。CNS-MM 的系統治療應包括能夠通過血腦屏障控制中樞神經系統疾病和控制系統性骨髓瘤這兩部分。對于MM 中樞神經系統侵犯，顱內出現占位性病變，外科手術切除病灶是否可以改善預后，尚需進一步對更多病例進行觀察總結。聯合新藥、化療、自體干細胞移植、外科手術、放療及鞘內注射的治療方案仍需個體化，CD38 單抗特異性免疫療法、靶向BCMA 的CAR-T細胞療法及臨床試驗有望使更多CNS-MM 患者獲益。