非藥物治療肺動脈高壓研究進展*

楊紅 綜述 金家貴,2 吳奇,2 審校

(1.成都醫學院第一附屬醫院，四川 成都 610500;2.成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院，四川 成都 610057)

肺動脈高壓(Pulmonary hypertension，PH)是一類肺血管持續收縮及重構,導致肺血管阻力進行性增高,并最終導致不同程度右心功能衰竭的疾病。目前最新診斷金標準為海平面狀態下、靜息時，右心導管測量肺動脈平均壓(mean pulmonary artery pressure,mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)。2018年2月在法國尼斯召開的第6屆世界PH會議再次更新了PH的臨床分類,由動脈性肺動脈高壓、左心疾病所致肺動脈高壓、肺部疾病和/或缺氧所致肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(Chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)及不明或多種致病因素所致肺動脈高壓五大類構成[1]。

我國PH最常見病因為先天性心臟病，其次為特發性PH和結締組織病相關PH[2]，一旦確診斷PH，其5年生存率為20.8%。近年來隨著靶向藥物的臨床應用及治療策略的不斷優化，特發性PH的3年生存率可達到75.1%，PH患者5年的生存率從約20%提高到50%以上，基本達到西方發達國家水平[2-3]，但仍有部分患者長期預后不理想，且第二、三類PH缺乏靶向藥物治療的循證醫學支持。此外，隨著醫療技術的進步及對PH機制的深入研究，針對藥物治療的局限性[4]，臨床上提出了非藥物治療PH的方法。研究[5]表明非藥物治療方法可治愈部分PH患者，也為難治性PH患者提供新的治療選擇。

1 以介入為基礎的治療方法

1.1 房間隔造瘺術(Atrial septostomy,AS) 20世紀80年代后，多項研究[6-7]發現存在心內分流的重度PH患者生存率優于無心內分流的PH患者，提示可通過房間隔造口使血液右向左分流的治療策略來改善PH患者的右心功能及緩解體循環靜脈淤血等。1983年Rich和Lam首次報道了AS姑息治療難治性原發性PH患者[8]。但由于最初的AS使用導管擴張房間隔穿刺術，其不良反應較多，隨后改進為逐級球囊擴張房間隔造口術(graded balloon atrial septostomy，BAS)。Chiu等[9]對46例PH行BAS患者回顧性分析，結果示術后1、5年無肺移植和無重復BAS生存率分別為61%、32%。Khan等[10]系統分析BAS術對晚期PH患者的影響，發現術后(48 h)、短期(≤30天)和長期(>30天，平均隨訪46.5月)死亡率分別為4.8%、14.6%和37.7%，提示BAS在重度PH患者中是安全有效的。但上述兩種方法均無法精確控制房間交通的大小，可造成部分患者術后出現嚴重的低氧血癥及房間交通縮小或自發閉合[11]。Yan等[12]采用導管射頻消融進行AS動物實驗研究，結果示射頻消融組術后2個月房間交通大小均穩定，表明射頻消融可防止房間隔造瘺口的自發閉合。由于射頻能量可減少對周圍組織的損傷，從而降低并發癥的發生率，并能精確地控制房間隔開口的大小，該技術有望成為AS新策略，但該技術現處于動物實驗階段，其臨床實用性有待進一步研究明確。

1.2 球囊血管擴張術或肺動脈支架置入術 對于由肺動脈狹窄(pulmonary artery stenosis，PAS)導致的PH的治療一直是臨床上比較棘手的問題，尤其是遠端分支肺動脈狹窄常常無法行外科矯治。隨著血管介入技術的開展，肺動脈球囊擴張術(balloon pulmonary angioplasty,BPA)及肺動脈支架植入術成為治療PAS所致PH患者的重要治療方法[13]。此外，BPA也適用于不能手術的CTEPH患者及肺動脈血栓內膜剝脫術(pulmonary thromboendarterectomy,PTE)后殘留(20%)或復發的PH患者[14]。Siennicka等[15]隨訪160名CTEPH患者，發現BPA+內科治療的患者的生存率明顯優于單用PTE或內科治療的患者，2年生存率為92%。盡管如此，單純BPA在臨床應用中仍存在一定局限性。Gu等[16]對在2012～2016年間接受BPA治療的40名患兒進行回顧性分析，發現BPA治療PAS成功率僅為40.0%～52.4%；此外，并表明BPA可導致部分或全部血管內膜和中層撕裂，最終血管發生重塑，這可能是導致BPA成功率低的原因。針對單純BPA的不足，朱家德等[17]對PTE后出現進展性PH合并心功能改善不佳的患者進行序貫式BPA治療，1年后隨訪發現mPAP從38(29～47) mmHg下降至29(25～39) mmHg(P=0.043)，心功能(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級均改善為Ⅰ～Ⅱ級(P<0.05)。此外，Kusa等[18]采用切開球囊血管成形術(cutting balloon angioplasty,CBA)治療兒童PAS的研究發現，肺動脈近端收縮壓從(74.33±20.4) mmHg降至(55±16.7) mmHg(P<0.001)，遠端收縮壓從(19.8±3.82) mm Hg增加到(30.3±13.3) mmHg(P=0.04)；1年后右心導管檢查提示血管充分擴張，右心室壓力降低。Bergersen等[19]進行一項PAS患者隨機研究，發現采用高壓BPA治療PH成功率為52.4%，55%患者的狹窄血管對BPA有抵抗作用，使用高壓BPA治療過程中改用CBA，而CBA治療成功率可達85.1%。因此，CBA是治療PAS安全有效的選擇，尤其是對BPA有抵抗力的PAS患者。

近年來，隨著經皮血管內支架置入術在臨床上廣泛應用，臨床研究發現支架植入術后，患者的近期臨床癥狀、6分鐘步行試驗和狹窄區域的血管口徑明顯改善[20]。但有研究[21-22]發現，在肺動脈支架植入術治療兒童PAS后隨訪過程中，支架發生變形、移位及支架內血栓等并發癥，因此，其臨床有效性及安全性仍有待深入研究。隨后有學者為避免普通支架的弊端提出生物可吸收支架植入的治療方法，由于其能夠適應患者的成長和肺動脈狹窄，生物可吸收支架置入為PAS所致PH患者的治療提供新的選擇[23]。但目前該技術常處于研究階段，其臨床實用性還有待進一步研究明確。

1.3 先心病相關性肺動脈高壓(Congenital heart disease associated pulmonary hypertension,CHD-PH)的封堵術 先天性心臟病(CHD)是我國引起PH常見原因之一，CHD-PH發生率約占CHD總數的10%[24]；我國阜外心血管病醫院就診的CHD-PH患者中PH占39.8%[25]，現主要根治方法為內科經皮導管介入封堵術,其次是外科修補術。早期通過介入封堵術可降低或治愈CHD-PH，避免高壓力對肺動脈造成不可逆的損傷形成阻力型PH[26]。重度CHD-PH原則上失去封堵術指征，但有學者針對此類患者提出了帶孔封堵器治療方案。朱鮮陽[27]對帶孔房缺封堵器治療重度CHD-PH患者的研究發現，封堵術后mPAP從(56.43±5.13) mmHg降至(43.71±8.64) mmHg，在長達5年的隨訪中,所有患者心功能均得到明顯改善，肺動脈壓力亦有不同程度的下降，未出現左心功能不全表現，可見帶孔房缺封堵術不僅可降低肺動脈壓力，而且遺留的小孔可緩解右心壓力負荷。目前置入此類封堵傘的病例較少,遠期療效有待進一步觀察,此種方法的開展可能為重度CHD-PH的患者提供治療機會。

目前臨床上常用X線引導下行介入封堵術，不可避免會對患者及術者造成放射線損傷，同時其對患有PH的孕婦及嬰幼兒的臨床應用存在一定限制性。近年來，已有大量的經胸超聲或經食管超聲引導下行CHD封堵術的臨床報道[28]，并長期隨訪表明其安全有效[29]。超聲引導下CHD封堵術無需使用昂貴的大型造影設備,而且避免了放射線對患者及術者可能造成的傷害，具有廣泛的臨床推廣價值。

1.4 肺動脈去神經術(Pulmonary artery denervation，PADN)

PADN治療PH原理同腎交感射頻消融術治療惡性高血壓。研究[30]發現肺動脈交感神經多發于分叉部和肺干后部，通過導管消融切斷分叉部位的交感神經后，肺動脈壓力明顯降低，并臨床癥狀改善。Zhang等[31]進行PADN-5研究評估PADN治療PH療效，PADN組與西地那非+假PADN組比較，結果顯示PADN組6 min步行距離平均增加83 m，對照組平均增加15 m，PADN組臨床惡化率較低(16.7%vs40%，P=0.014)。由于人類肺動脈的神經支配主要是交感神經(71%)，其中>40%的神經分布深度>4 mm[32]，PADN可能達不到明顯的治療效果。Rothman等[33]在超聲PADN的臨床前期試驗中證實其能量可傳達至人類交感神經的深度，不傷及血管內膜及中層，并能有效降低肺動脈壓力。PADN及超聲PADN對藥物治療不佳的PH患者的臨床試驗中取得專家認可，為PH患者提供了一種新的治療選擇[34]。不過該技術具體應用范圍、療效及安全性仍有待進一步證實。

2 以外科手術為基礎的治療方法

2.1 肺動脈血栓內膜剝脫術(PTE) CTEPH主要由于急性大塊血栓或復發性血栓栓塞肺動脈致肺血管截面積堵塞50%以上引起慢性持續性PH，最終進展致右心衰竭，甚至死亡。CTEPH是常見的潛在致命性疾病,病死率為20%～35%[35]。PTE是治療CTEPH的首選方法，并能立即糾正大多數CTEPH患者的血流動力學參數及改善心功能，1年生存率可達91.2%[36]。Quadery等[37]研究發現，接受PTE的CTEPH患者的存活率高于那些符合但拒絕手術的患者(55%)(P<0.001)，并血流動力學指標及癥狀得到改善。50%～60%的CTEPH患者可以通過PTE治愈[38]。因此，符合條件的患者強烈支持考慮PTE治療。但仍有40%多的CTEPH患者不符合PTE條件和大約20%的患者在PTE后有持續性PH[39],這種可通過BPA[17]及PADN[34]等治療改善。目前，PTE在臨床上較為成熟，但其并發癥較多，控制術后合并癥以及術后早期的不良事件是提高患者術后生活質量的決定因素[40]。

2.2 經胸肺動脈去神經術(Transthoracic pulmonary artery denervation，TPADN) 由于PADN治療效果有限，Huang等[41]對PH大鼠進行TPADN處理，與假手術組相比，TPADN組mPAP降低(P<0.05)，右心室及肺血管重構減輕，右心功能改善。此外，TPADN還可抑制交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統的神經激素過度激活，調節局部組織中神經激素受體的異常表達和信號轉導，從而減緩PH進展。TPADN相關研究較少，其有效性及安全性有待進一步臨床研究驗證。

2.3 Potts分流術(Potts shunt，PS) 有研究[6,42]發現合并艾森門格綜合征的重度PH患者較單純重度PH患者的預期壽命長且血液動力學更穩定，其原因在于重度PH導致的右心負荷增加可以通過左右心系統之間的異常通道得到一定程度緩解，從而延緩了右心衰竭的進程。PS是連通降主動脈和左肺動脈使血液右向左分流來降低肺動脈壓力的一種外科治療方法。與AS相比，PS可以避免缺氧的血液對大腦和冠狀動脈循環的影響；此外，對于任何mPAP級別，PS對分流大小的影響要比AS小得多[43]。

2004年首次報道[44]PS成功治療兩名難治性PH患兒，隨后一項多中心研究[45]表明，姑息性PS可延長重度難治性PH患兒的生存期，并改善其心功能。Aggarwal等[46]對2013～2017年行PS的12名PH患兒進行隨訪及評估，結果表明PS后右心室收縮功能改善(P=0.03)，右心室后負荷減少(P<0.01)，可見PS可改善大多數PH患者的心功能和提高無移植存活率。有研究[47]支持姑息性PS作為重癥特發性PH患兒肺移植的新選擇。盡管如此，對于重度難治性PH的患者，開胸手術或胸骨切開術的風險以及在手術中進行PS的風險是很大的，因此有學者提出經導管Potts分流術(transcatheter Potts shunt，TPS)治療重度PH伴右心衰竭患者的策略。2013年，Esch等[48]首次報道了TPS治療4例重度PH患者的臨床研究，其中有2名中期幸存者，癥狀改善且無晚期并發癥，可見TPS治療重度PH是可行的。近年來，研究[49]發現TPS可改善重度特發性PH患兒的癥狀和心功能，并作為外科PS可靠的代替療法，已應用于重度PH的大齡兒童[50]。

由于PS/TPS血流是雙向的，且行PS成年患者死亡率可能遠超過兒童，這可能與雙向分流導致外周供血量減少有關，隨后有學者提出改良Potts分流術(modified Potts shunt,MPS)。MPS在重度PH時允許右向左分流，降低肺動脈壓從而改善右心功能，當肺動脈壓力低于體循環壓力時可以防止左向右分流進入肺動脈。Keogh等[51]應用MPS治療伴反復暈厥的重度PH患者，發現MPS術后主動脈與肺動脈之間壓力立即達到平衡狀態、暈厥消失，隨訪中發現右心室大小及功能逐漸恢復到完全正常狀態。MPS可確保上半身的氧飽和度及動態改善右心功能，從而提高運動耐力并減少暈厥和心血管衰竭的風險。2017年，Salna等[52]報道MPS成功治療重度特發性PH成人患者，該技術對難治性PH患者可被視為目的療法或通往移植的橋梁。

2.4 單向活瓣補片術(Unidirectional valve patch，UVP) 先天性心臟間隔缺損合并PH雙向分流患者常伴有不同程度的心功能受損及肺血管病變,直接修補術后易出現肺動脈高壓危象、急性右心衰竭等并發癥，臨床上處理非常棘手。隨著心血管外科技術的進步,根據卵圓孔原理設計的UVP應用于間隔缺損合并重度PH雙向分流的矯治手術逐漸開展起來[53]。早在1995年Zhou等[54]通過UVP治療24例先天性心臟間隔缺損合并重度PH患者，術后死亡2例，中期隨訪無死亡病例，mPAP從(80±12) mmHg降至(56±18) mmHg，肺動脈壓/體動脈壓比值由(1.1±0.1) mmHg降至(0.7±0.1) mmHg；在術后隨訪中，癥狀和運動耐量均有顯著改善。隨后Talwar等[55]采用UVP治療室間隔缺損(VSD)伴重度PH雙向分流患者，發現術后mPAP明顯下降，并且無患者出現重度PH。此外，趙玉彪等[56]在房間隔缺損(ASD)合并重度PH患者中采用UVP技術，發現UVP治療ASD伴PH總有效率提高(P<0.05)；UVP組術后并發癥發生率降低(P<0.05)。UVP可有效改善VSD/ASD合并PH雙向分流患者的肺動脈壓力及癥狀，具有極大的推廣價值。但也有研究[57]發現UVP不利于VSD合并重度PH患者的早期和長期生存。由于關于該技術的研究報道并不是很多，仍有待進一步研究其療效及預后。

2.5 肺移植(Lung transplantation，LT)或心肺聯合移植(Heart and Lung transplantation，HLT) 目前主要移植方式有單肺移植、雙肺移植及心肺聯合移植。而選擇移植方式術前需嚴格評估患者心功能，對于嚴重PH患者，如果心功能正常，可以進行單純LT。對于晚期PH患者及藥物治療無效的患者來說，LT可能是唯一有效的治療方式[58]。根據世界心肺移植協議的數據顯示PH是HLT的手術適應證[59]。嚴重PH伴隨嚴重的右心衰竭或左心衰竭患者需行HLT，此時若行單純LT，右心功能不一定會恢復，對移植后的雙肺功能產生不可逆的損害。上海胸科醫院2017年報道LT的1、3和5年生存率分別為60%、50%和41%[60]。Brouckaert等[61]進行一項為期24年的單中心回顧性研究，PH患者行LT術后5、10年生存率分別為70%、47%，而PH患者行HLT術后5、10年生存率分別為61%、48%。與LT相比，PH患者HLT后原發性移植物功能障礙較低，復雜的CHD患者除外。LT仍然是我們治療所有形式的毛細血管前PH的首選方法。

3 干細胞移植治療

近年來，干細胞移植、基因治療等再生醫學技術在血管生成及血管重塑方面取得巨大進步，并成為了治療PH新型方式。國外學者在野百合堿誘導PH的動物實驗中發現,移植自體或同系骨髓來源的內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)可以顯著降低肺動脈壓力,甚至有的可以達到逆轉PH的療效[62]。關于內皮型一氧化氮合成酶的血液生長內皮細胞[63]、骨髓間充質干細胞[64]治療PH的研究取得一定的進展。最近Suen等[65]進行系統評價44項關于再生細胞治療PH實驗模型的動物研究發現，再生細胞治療可降低右室壓(Smd 2.10；95%CI：2.59～1.60)、mPAP (Smd 2.16；95%CI：2.97～1.35)和右心室/左心室+室間隔重量比(Smd 1.31；95%CI：1.64～0.97)。國內外均有學者進行小樣本EPCs移植治療PH的臨床試驗，提示EPCs移植可改善大部分PH患者血流動力學及運動耐量[66]。由于干細胞移植可修復和替代損傷的內皮細胞，并參與血管重塑，防止PH進展，可將成為治療PH的一種新方法。目前該技術主要處于動物基礎試驗，其需要臨床大樣本量驗證其安全性、可行性等。

4 肺康復(Pulmonary rehabilitation，PR)及心肺運動試驗

近年來，以運動訓練為主的康復治療日益受到重視，歐洲心臟病學會(ESC)2015年肺高血壓指南即建議PH患者可在藥物治療的基礎上進行康復鍛煉。研究[67]表明經適度運動和康復訓練，PH患者的運動耐力有部分提高，心肺功能整體狀況水平及生活質量出現改善。但目前國內對PH患者運動康復的研究較少。然而，早在20世紀中后期，國外的呼吸康復就廣泛應用呼吸疾病領域，尤其美國目前在PR領域的研究已經逐步走向穩定發展的道路。Koudstaal等[68]研究顯示PR可明顯改善PH患者的運動耐量及生活質量。王天驕[69]對中美肺康復文獻進行綜述發現，治療PH除了使用特異性藥物外，PR干預對改善PH患者的生活質量和運動耐量有明顯幫助。近年來PR被推薦為PH管理計劃的一部分，但是目前國內PR對PH患者的治療及預后研究仍是空白區。

心肺運動試驗是通過定量檢測氣體的交換進而同步評估人體呼吸、循環及代謝等系統在靜息及持續運動下的功能狀態，現廣泛應用于疾病的診斷、鑒別、術前風險評估以及心衰嚴重程度分級等，對評價PH的病情嚴重程度、療效及預后等具有重要意義[70]。但在既往研究中，心肺運動試驗評估經靶向藥物治療后PH患者的心肺功能狀況研究較少。

5 小結

PH是一組嚴重的進行性肺動脈重塑性疾病,病因機制復雜，且致殘致死率高。近年來隨著靶向藥物的合理運用和不斷更新，僅改善輕中度患者的癥狀及為重度PH患者過渡至手術治療，但不能治愈PH。伴隨影像學的發展，各種非藥物治療方式也在不斷的改進和發展，非藥物治療(尤其是干細胞移植治療及PR治療)PH是比較前沿的技術，有待更深入的研究，其將為各種PH患者帶來嶄新的希望。