脂肪細胞因子在肌少癥中的作用

趙茄茜，黃一沁，沈星怡，于曉峰

復旦大學附屬華東醫(yī)院消化科，上海200040

肌少癥是指與年齡相關的肌肉質量減少，同時存在肌肉力量和/或軀體功能下降的綜合征[1]。肌少癥不僅增加了老年患者跌倒的風險，而且嚴重影響生活質量，增加醫(yī)療負擔。肌少癥患者肥胖的發(fā)生概率增加[2]，合并肥胖癥的肌少癥被稱為肌少癥性肥胖（sarcopenic obesity,SO）。肌少癥和SO 的發(fā)病機制非常復雜。脂肪組織不僅是能量存儲組織，也能充當分泌組織產生各種生物活性物質[3-4]，其分泌的激素樣物質稱為脂肪細胞因子。脂肪細胞因子不僅能調節(jié)食欲、能量代謝、物質代謝、胰島素敏感性和免疫系統(tǒng)功能，還能通過多種方式調節(jié)肌肉代謝，從而與肌少癥建立聯(lián)系[4]。為探究脂肪細胞因子和肌少癥的關系，本文對不同脂肪細胞因子在肌少癥發(fā)生、發(fā)展過程中的作用做一綜述。

1 脂肪細胞因子

1.1 趨化素 趨化素是近期發(fā)現的一種炎癥生物標志物，具有趨化、生脂和血管生成功能，它在白色脂肪細胞和肝細胞中高表達，而在棕色脂肪細胞和骨骼肌細胞中表達較低[5]。趨化素可以增強骨骼肌細胞的胰島素抵抗[11]，使得肌肉細胞無法利用葡萄糖，只能利用糖原或脂肪產生能量，這可能導致肌量丟失從而導致肌少癥。運動尤其是肌肉耐力訓練，是公認的肌少癥防治手段[1,6]，能夠降低血漿趨化素濃度。隊列研究顯示，將30 例肥胖男性分為肌肉耐力訓練組和對照組，在中長期肌肉耐力訓練后訓練組的血漿趨化素濃度低于對照組，且身體質量指數、腰臀比、體重和胰島素抵抗均有所改善[7]。不僅如此，趨化素的降低可能與脂肪組織減少有關，肌肉耐力訓練能夠加速腹部脂肪細胞分解，減少脂肪儲量，從而使趨化素的來源減少[8]。體外研究發(fā)現趨化素可以通過胞外信號調節(jié)激酶1/2 和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信號通路促進肌細胞增殖、抑制肌細胞分化[9]。隨著骨骼肌的分化，趨化素表達增多。骨骼肌衛(wèi)星細胞具有向脂肪細胞和骨骼肌細胞分化的能力。Li 等[10]通過趨化素處理小鼠成肌細胞C2C12，結果顯示C2C12 上調了脂肪細胞相關基因過氧化物酶體增殖物激活受體、增強子結合蛋白和解偶聯(lián)蛋白-1 的表達，下調了骨骼肌細胞相關分子成肌分化抗原、成肌蛋白和肌球蛋白重鏈的表達。上述研究均表明，運動尤其是肌肉耐力訓練能夠降低血漿趨化素濃度，減少肌少癥發(fā)生，且趨化素能促進骨骼肌衛(wèi)星細胞向脂肪細胞分化，在肌少癥和SO 的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

1.2 抵抗素 抵抗素是一種主要由單核細胞和巨噬細胞產生并分泌的蛋白質，少數由脂肪細胞分泌，能夠調節(jié)機體新陳代謝、維持能量平衡。自2001年發(fā)現以來，抵抗素在骨骼肌細胞糖代謝中的作用一直備受爭議。Fan等[11]和Palanivel等[12]認為抵抗素通過抑制磷酸肌醇3-激酶胰島素信號轉導通路減弱了大鼠骨骼肌細胞的胰島素敏感性，減少了肌少癥的發(fā)生。也有學者得出了結果相反的結論。Bucci 等[13]發(fā)現機體抵抗素含量與肌肉質量和股四頭肌力量呈反比。與趨化素相似，抵抗素能夠抑制骨骼肌衛(wèi)星細胞向骨骼肌細胞分化，促進其向脂肪細胞分化，導致骨骼肌質量減少[14]。VAN Hollebeke 等[15]對近2 000 例受試者進行腹部計算機斷層掃描檢查，結果表明腹部肌肉密度與抵抗素水平呈負相關，針對性鍛煉腹部肌肉有助于防止肌少癥的發(fā)生。因此，抵抗素對骨骼肌胰島素抵抗的作用目前仍存在分歧。但可以肯定的是，抵抗素能夠抑制骨骼肌衛(wèi)星細胞向脂肪細胞分化，從而減少骨骼肌的生成。而抵抗素與肌少癥之間的關系，仍需要更多的實驗室及臨床證據加以驗證。

1.4 白介素-6 作為脂肪細胞因子中的一員，白介素-6（interleukin-6,IL-6）不僅是一種促炎性細胞因子，也是一種抗炎細胞因子。肥胖患者的脂肪組織能夠分泌大量IL-6[23]。隨著年齡增長，機體趨于一種慢性炎癥狀態(tài)，血清中包含IL-6 在內的多種炎癥因子含量升高，而慢性炎癥正是肌少癥的發(fā)生機制之一[1]。Bian 等[24]發(fā)現在441 例60 歲以上老年人中，肌少癥組的血清IL-6 水平高于非肌少癥組。對3 075 例70～75 歲老年人的5年隨訪也發(fā)現，IL-6 濃度與肌肉質量呈反比[25]，而在惡病質和迪謝內肌營養(yǎng)不良患者中血清IL-6 水平保持長期的持續(xù)升高狀態(tài)[26]。以上研究均提示IL-6 水平可能與肌少癥相關，且與肌肉質量呈反比。因此已有學者提議將IL-6 作為肌少癥的血清學標志物[27]。IL-6導致肌少癥發(fā)生的機制可能有：（1）IL-6 能夠抑制骨骼肌蛋白質合成，加速其分解；增加肌肉萎縮相關蛋白Atrogin-1的表達；抑制胰島素樣生長因子-I（insulin-like growth factor-I,IGF-I）合成[28]；（2）IL-6 能夠增強骨骼肌細胞的胰島素抵抗[24]。與其他脂肪細胞因子相比，IL-6 與肌少癥的相關性更大，有望成為肌少癥的血清學標志物，指導肌少癥的診斷。

1.5 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的激素之一，與肥胖、心血管疾病和2 型糖尿病有關，具有抗炎、抗氧化和胰島素增敏作用。目前脂聯(lián)素對肌肉作用的觀點存在兩極分化。Abou-Samra 等[29]通過脂聯(lián)素受體興奮劑AdipoRon 刺激迪謝內肌營養(yǎng)不良小鼠模型8 周，結果發(fā)現治療組的骨骼肌肌力和耐力均有所提高。AdipoRon 能夠使骨骼肌細胞免受炎癥與氧化應激的傷害，促進肌肉再生，因此AdipoRon 對抵抗肌肉萎縮具有積極作用。不僅如此，脂聯(lián)素還能降低肌少癥的發(fā)生風險[20]。但也有學者認為脂聯(lián)素與肌肉質量或力量呈反比。前瞻性隊列研究發(fā)現，434 例老年人血漿脂聯(lián)素水平升高與體力活動減少相關，其具體機制有待于進一步研究[30]。Inoue 等[31]證實運動可以改善小鼠的肌肉丟失和運動功能障礙，小鼠的血漿脂聯(lián)素濃度在運動后顯著增加，這一過程通過增強脂聯(lián)素及其受體依賴性信號傳導AMPK/Akt-mTOR 中的蛋白質合成與分解而實現，進一步解釋了運動可以預防和治療肌少癥。但目前關于脂聯(lián)素對肌少癥作用的研究結論仍有爭議，可能與實驗設計和統(tǒng)計方法不一致相關，值得進一步研究。

1.6 瘦素 瘦素是一種由脂肪細胞分泌的蛋白質激素，參與調節(jié)葡萄糖、脂肪和能量代謝，具有促進骨骼肌細胞脂肪酸氧化和三酰甘油分解的作用。瘦素通過中樞神經系統(tǒng)的瘦素受體調控食欲。饑餓時，瘦素含量降低增強食欲；飽腹時瘦素可起到減少食欲的作用。然而瘦素對于肌肉含量的影響作用存在分歧。橫斷面研究表明，血清瘦素濃度與股四頭肌厚度和骨骼肌質量呈負相關[32]。瘦素會增加肌少癥的發(fā)生風險[20]。有學者認為瘦素可能是通過促進慢性炎癥介導肌少癥的發(fā)生[33]。瘦素借由IL-6 在老年大鼠骨骼肌中引起異常的炎癥反應，繼而引起肌少癥[34]。通過刺激IL-6表達，瘦素能加重機體的慢性炎癥狀態(tài)，與肌少癥建立聯(lián)系。然而，部分研究得出的結論與上述研究結果不盡相同。另一 橫斷面研究發(fā)現，肌少癥患者體內瘦素水平較對照組更低，這一保護作用可能是由于瘦素可以調節(jié)能量平衡和葡萄糖穩(wěn)態(tài)[35]。瘦素在系統(tǒng)水平上的變化可能反映了肌少癥中重要信號通路的改變或激活。動物實驗發(fā)現，瘦素可以增加小鼠骨骼肌質量，減少肌肉萎縮相關因素的表達[36]。提高瘦素含量能刺激IGF-1 生成，補充蛋白質和氨基酸，從而防止肌肉萎縮。目前瘦素對肌少癥的作用雖有爭議，但可以肯定的是瘦素對于骨骼肌的作用是由多種機制共同調節(jié)產生的結果。

1.7 內臟脂肪素 內臟脂肪素可由內臟脂肪、肝臟和肌肉細胞產生。目前已證實，內臟脂肪素對肌少癥的促進作用，不僅與它在骨骼肌細胞中的物質代謝有關，還涉及睪酮等性激素的分泌。肌炎患者體內內臟脂肪素含量高于健康對照組，且其濃度與肌肉活力有關，推測內臟脂肪素可能在肌少癥的發(fā)病機制中起推動作用[37]。以內臟脂肪素刺激C2C12肌管的體外研究發(fā)現，內臟脂肪素通過抑制AMPK/FOXO1信號通路增加肌球蛋白重鏈及其亞型的表達[38]。此外，內臟脂肪素也能激活AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinaseAMPK），促進骨骼肌細胞攝取葡萄糖，介導涉及Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶的AMPK磷酸化，導致血糖降低，從而減少肌少癥的發(fā)生[39]。內臟脂肪素的生成部位廣泛，也能通過睪丸和卵巢產生。Roy 等[40]發(fā)現睪丸中內臟脂肪素的減少可抑制小鼠和大鼠睪酮的生成。而睪酮能加速身體生長、促進蛋白質產生、增加肌肉組織強度。因此，內臟脂肪素的減少可能通過減少睪酮降低肌肉質量，導致肌少癥發(fā)生。目前的研究均表明，內臟脂肪素對于肌少癥是促進作用。

2 總結與展望

綜上所述，脂肪細胞因子作為脂肪細胞分泌的生物活性物質，能通過內分泌、物質與能量代謝等多種方式影響骨骼肌質量或功能，從而與肌少癥建立聯(lián)系。抵抗素、TNF-、脂聯(lián)素和瘦素等脂肪細胞因子對肌少癥的作用仍需進一步探究。現階段研究表明不同的脂肪細胞因子在肌少癥發(fā)病中所占的權重有所不同。近年來，脂肪細胞因子譜不斷得到豐富和補充。未來通過量化肌少癥患者體內的脂肪細胞因子，進行相關臨床干預，有望探索肌少癥防治的新方法，使肌少癥治療更為個體化。