第三腰椎骨骼肌指數在終末期肝病營養診斷中的應用價值

耿 楠， 孔 明， 陳 煜， 段鐘平

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病中心四科， 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室， 北京 100069

終末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)泛指各種肝損害所導致的肝病晚期階段。本文ESLD指各種原因導致的肝硬化、肝衰竭、肝癌，其中，肝衰竭包括急性、亞急性、慢加急性肝衰竭，而慢性肝衰竭歸為肝硬化[1]。肝臟是參與蛋白質、脂肪、碳水化合物代謝和能量生成的重要器官。ESLD患者營養攝入減少、高代謝、能量消耗增加、禁食適應性受損、肝糖原儲備減少、作為主要供能物質的蛋白質消耗增加常導致營養不良。營養不良和感染、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥的高發病率密切相關，是ESLD患者死亡率增加的獨立危險因素[2]。ESLD營養不良尚無診斷金標準，但目前有多種評定方法在臨床進行了廣泛的應用，包括人體成分評定指標、能量代謝檢測、改良主觀全面評估工具及膳食攝入評定等[3]。其中人體成分測定中的肌量指標由于其客觀、較少受到水鈉潴留影響、可重復性好等特點受到越來越多的關注。

1 第三腰椎(the third lumbar vertebrae，L3)骨骼肌指數概述

基于橫斷面成像的計算機斷層掃描(CT)可準確客觀的評估人體成分[4]。L3水平橫斷面肌肉面積已被證明與全身肌肉質量密切相關(r=0.86)[5]，可安全而準確地反映全身肌肉質量。CT掃描獲取L3橫斷面的單幅圖像，使用HU閾值-29到+150對圖像中的骨骼肌進行識別和量化，通過slice-O-matic或image J圖像分析軟件計算該層面肌肉的總面積[6]，使用身高的平方(m2)歸一化后，得到第三腰椎骨骼肌指數(L3-SMI)。越來越多的研究證實肌肉減少癥(簡稱肌少癥)是營養不良的重要表現，甚至可作為營養不良的同義詞[1]。營養不良是ESLD患者預后不良的獨立危險因素[7]。目前，L3-SMI被廣泛應用于ESLD患者的營養診斷。

2 L3-SMI在ESLD營養診斷中的應用

2.1 L3-SMI在肝硬化營養診斷中的應用 肝硬化是由一種或多種病因長期或反復作用引起的以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結節為組織學特征的進行性慢性肝病。50%～100%的失代償期和至少20%的代償期肝硬化患者存在蛋白質-能量營養不良。腸道微生物在調節機體營養吸收、能量代謝、炎癥反應中起重要作用，其中，擬桿菌屬可將纖維素分解為短鏈脂肪酸為機體提供能量，而過量的大腸桿菌會引發炎癥和內毒素血癥。腸道菌群紊亂可導致營養物質合成及吸收障礙，與肝硬化營養不良密切相關。有研究[8]通過宏基因組測序發現，肝硬化患者L3-SMI降低組與正常組相比，17個腸道微生物種群存在差異，擬桿菌屬豐度降低而大腸桿菌屬豐度增加。L3-SMI可以用于評估肝硬化腸道菌群紊亂導致的營養不良，有待于進一步研究通過監測L3-SMI評估調節腸道菌群是否能改善肝硬化營養不良狀態。除腸道菌群紊亂外，肝硬化營養不良也與并發癥發生率增加、炎癥反應增強、能量儲備減少密切相關。加拿大一項回顧性研究[9]結果顯示，L3-SMI嚴重降低組相比于降低組、正常人組，肝性腦病、腹水等并發癥發生率增加，C反應蛋白、中性粒細胞與淋巴細胞比值增加,內臟脂肪及皮下脂肪面積減少。因此，應用L3-SMI早期診斷肝硬化營養不良并及時干預可降低肝硬化并發癥發生率，降低炎癥反應，維持身體機能。

L3-SMI在失代償期肝硬化患者中也有廣泛應用。失代償期肝硬化最常見的并發癥之一是腹水，反復腹水患者因早飽、食物攝入減少、活動受限等表現，常伴有嚴重的營養不良。L3-SMI因客觀性強、不受水鈉潴留影響在伴有腹水的肝硬化患者營養診斷中廣泛應用。一項回顧性研究[10]表明，托伐普坦治療反復腹水患者，應答良好者腹水減少、飽腹感減弱、飲食攝入升高，營養狀況改善，同時出現了L3-SMI升高。另一項研究[11]發現，肝硬化頑固性腹水患者經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)治療術后平均隨訪14.2個月，與基線相比，L3-SMI升高，L3-SMI可有效評估腹水患者治療前后的營養狀況。

肝性腦病是失代償期肝硬化的另一常見并發癥，伴有肌肉質量減少、營養不良的肝硬化患者肝性腦病發生率高。主要原因是肝硬化導致肝臟對氨的解毒能力下降，骨骼肌對氨的代謝和清除起到代償作用。因此，肌肉減少可能導致血漿氨水平升高，對神經系統的毒性作用增強，肝性腦病發生率增加。氨可通過激活NF-κB信號通路促進肌肉生長抑素表達、抑制肌衛星細胞合成使肌肉蛋白質合成減少、分解增加，從而產生一個惡性循環，肌肉減少促進肝性腦病和高氨血癥發生，高氨血癥進一步加重肌肉減少。Tateyama等[12]研究發現，在肝硬化患者中，有輕微肝性腦病者的L3-SMI相較于無肝性腦病者的L3-SMI低(46.4 cm2/m2vs 51.2 cm2/m2)。Nardelli等[13]研究發現，肌肉質量減少的患者血漿氨水平增加[(62.6±17.7)μg/dL vs (41.4±16.1)μg/dL，P<0.001]，輕微肝性腦病發病率增加，L3-SMI與肝性腦病心理測試評分密切相關。此研究平均隨訪14.9個月，肌肉減少者發生Ⅱ級及以上肝性腦病風險增加。除此之外，另一項回顧性研究[14]發現，肝硬化患者經TIPS治療術后隨訪10個月左右，L3-SMI升高>10%的患者，肝性腦病發生率較低。可見，L3-SMI可有效評估肝性腦病患者及TIPS治療前后患者的營養狀況。

2.2 L3-SMI在肝衰竭營養診斷中的應用 肝衰竭患者伴有嚴重肝損傷，導致肝臟合成、解毒、排泄以及生物轉化功能發生嚴重障礙或失代償，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水為主要表現的一組臨床癥候群[15]。肝功能衰竭時，肝細胞大量死亡，肝糖原儲備減少，合成蛋白質、脂肪等營養物質的能力下降，患者普遍存在進行性肌肉消耗及營養不良[16]。早期評估肝衰竭患者的營養狀況并給予相應的營養支持，對改善營養不良狀態，降低腹水、肝性腦病、感染等相關并發癥的發生率和病死率至關重要。因肝衰竭的病因不同、疾病進展程度不同，發生營養不良的嚴重程度也不相同。本課題組前期研究[17]發現，在慢加急性肝衰竭患者中，低體質量患者、酒精性肝病患者以及有肝硬化基礎者L3-SMI水平更低，營養狀態更差。目前L3-SMI在肝衰竭營養診斷中的應用相對較少，但L3-SMI因其客觀性強、不受水腫和腹水干擾、臨床易于獲得等優點擁有廣泛的應用前景。

2.3 L3-SMI在肝癌營養診斷中的應用 肝細胞癌(以下簡稱肝癌)是最常見的惡性腫瘤之一，患者常因腫瘤進展和腫瘤相關治療導致肝功能進一步惡化加重營養不良。蛋白質-能量營養不良是肝癌患者的常見并發癥，與臨床預后密切相關[18]。早期進行營養評估、改善營養狀態對增強肝癌患者對手術或其他治療的耐受能力、減少并發癥、延長生存時間至關重要。

接受肝癌切除術治療的患者術前存在營養不良將增加肝癌復發率、術后死亡率。在肝癌切除術前營養評估中，L3-SMI是廣泛應用的指標。白蛋白是一種急性期蛋白，在機體出現全身炎癥、營養不良等癥狀時，該指標表達下降。Yabusaki等[19]研究發現，肝癌切除術前L3-SMI降低者表達更低的白蛋白水平[(3.7±0.6)g/dL vs (4.0±0.4)g/dL，P<0.001]。且該研究平均隨訪37個月后， L3-SMI降低者肝癌復發率增加。除此之外，另一項研究[20]發現，肝癌切除術前L3-SMI降低者術后90 d死亡率增加、住院時間延長、再住院次數增多。綜上，L3-SMI可用于評估肝癌切除術前營養狀態，營養不良者應遵循快速康復外科理念，緩解手術應激反應，降低肝癌復發率及術后病死率。

對于接受肝動脈化療栓塞術(TACE)治療的肝癌患者，及時營養評估的目的是判斷患者營養不良的發生風險，從而改善患者肝功能和營養狀態，提高對可能多次治療的耐受性，降低營養風險，延長生存時間。L3-SMI的高低與年齡大小及自身疾病狀態密切相關。正常成年人由于生理老化L3-SMI每年下降約1.4%，肝硬化患者每年下降約2.2%。而肝癌患者由于機體嚴重營養不良，L3-SMI水平下降幅度更大。不僅腫瘤進展會影響患者營養狀態，腫瘤相關治療也會影響患者營養狀態，從而影響患者預后。Kobayashi等[21]研究發現，TACE治療102例肝癌患者，治療后6個月L3-SMI下降約3.5%，若L3-SMI下降>4.6%，肝癌患者死亡率增加。可見，L3-SMI可有效反映肝癌患者TACE治療前后營養狀態的改變情況。

多激酶抑制劑(TKI)用于治療不能手術切除的晚期肝癌，營養狀態與TKI的治療效果密切相關。對于接受TKI治療的肝癌患者，L3-SMI在營養診斷中也有廣泛的應用。肝癌患者營養不良會導致機體對TKI的耐受性降低，進而導致治療失敗率增加、腫瘤復發率增加。日本一項多中心回顧性研究[22]納入100例接受樂伐替尼治療的肝癌患者，開始治療前L3-SMI降低者在治療后前2個月因不良反應停藥率增加，治療失敗時間和生存時間縮短。因此，使用TKI等靶向藥治療前應進行營養評估，及時給予營養支持治療及調整藥物使用劑量，增加機體對治療的耐受性。除手足綜合征外，TKI也會導致食欲減退、惡心、嘔吐、吞咽困難等消化道癥狀，這些不良反應不僅影響治療依從性，也使患者不能攝入足夠營養，導致營養不良風險增加。Uchikawa等[23]研究發現，應用索拉非尼或樂伐替尼治療的肝癌患者，L3-SMI平均每個月下降1.5 cm2/m2。由此可見，L3-SMI可有效評估TKI治療后肝癌患者的營養狀況。

2.4 L3-SMI在接受肝移植患者營養診斷中的應用 肝移植是治療各種原因所致的ESLD的最有效方法。在大多數肝移植中心將MELD用于評估器官分配的優先順序，其優勢在于評價客觀而不是基于對臨床表現嚴重程度的主觀評估。但MELD的一個局限性在于不包括對患者營養和功能狀態的評估[24]。嚴重營養不良時，外周血淋巴細胞計數下降，中性粒細胞/淋巴細胞比值升高，與肝移植后死亡率升高、感染風險增加密切相關[9]。因此，可用L3-SMI評估肝移植患者營養狀態綜合評價肝移植優先順序。日本一項回顧性研究[25]表明，L3-SMI降低者接受活體肝移植術后死亡率增加。另一方面，骨骼肌產生多種細胞因子，稱為肌細胞因子，當L3-SMI降低反映的肌肉質量降低時，IL-15產生減少，自然殺傷細胞活性降低，細菌感染風險增加。該課題組隨后研究[26]發現，L3-SMI降低者肝移植術后細菌感染風險增加。因此，對于接受肝移植的ESLD患者，可以應用L3-SMI評估營養狀況，早期給予營養支持治療，降低術后病死率及并發癥發生率。

3 總結及展望

營養不良在ESLD中發病率高，是患者死亡率增加和其他不良結局的獨立危險因素。改善營養不良的第一步是評估營養狀況，以建立早期和個性化的營養支持治療。通過動態監測L3-SMI可系統評估肝硬化、肝衰竭、肝癌和接受肝移植患者的營養狀態及評價營養干預的療效，從而改善ESLD患者預后。但L3-SMI診斷營養不良的臨界值尚無統一標準，導致不同研究中發病率存在差異，故亟需多中心研究來建立亞洲人群的L3-SMI正常范圍及營養診斷臨界值。ESLD營養評估尚無診斷金標準，每種方法各有優勢且可以反映營養狀態的不同方面，故需要使用多種方法綜合評估，對患者的營養風險作出準確預測，進一步指導臨床干預治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：耿楠、孔明負責查閱文獻，撰寫論文；陳煜負責修改論文；段鐘平負責擬定寫作思路，指導撰寫論文并最后定稿。