多囊卵巢綜合征合并非酒精性脂肪性肝病的危險因素

王東旭， 邢 川， 呂 波， 趙 涵， 何 冰

1 中國醫科大學附屬盛京醫院 a.消化內科， b.內分泌科, 沈陽 110004；2 大連市第三人民醫院 內分泌科， 遼寧 大連 116033

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是女性最常見的生殖內分泌疾病, 育齡期、年輕女性多見, 患病率在6%～20%, 在臨床上可以表現為生殖、內分泌、代謝改變等多種癥狀或一系列紊亂[1-2]。PCOS是女性月經不調及不孕的常見原因[3], 同時PCOS會增加胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病、血脂異常等代謝紊亂和心血管疾病等風險[4], 并可能增加子宮內膜癌的風險[5]。

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種與代謝綜合征相關的慢性肝病, 甚至被認為是代謝綜合征的肝臟表現, 是指在沒有其他肝病原因的情況下, 伴隨著脂肪堆積增加或脂肪變性的肝臟改變, 可伴或不伴有炎癥及纖維化, 臨床上可從單純性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎, 進展至肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌[6-7]。

多個國內外的臨床研究已證實PCOS與NAFLD具有相關性。墨西哥的研究[8]指出, PCOS患者中NAFLD的患病率明顯高于非PCOS患者, 分別是69.3%和34.6%。國內的研究[9]也有相似結論, PCOS組NAFLD的患病率明顯高于非PCOS組(44.68% vs 24.62%), 且PCOS合并NAFLD組的代謝異常更為明顯。Sarkar等[10]通過肝臟活檢證實為NAFLD的102例女性研究顯示, PCOS組的非酒精性脂肪性肝炎比例、肝臟病理呈現重度氣球樣變及纖維化比例要高于非PCOS組, 且在進展期或晚期肝纖維化的女性中, PCOS組的中位年齡明顯低于非PCOS組。本文就PCOS合并NAFLD的危險因素作簡要綜述。

1 高雄激素血癥

PCOS的女性呈現黃體生成素脈沖頻率升高和黃體生成素與卵泡刺激素比值升高, 這種異常的促性腺信號作用于卵泡膜細胞, 促進雄激素合成與釋放, 導致了高雄激素血癥(hyper androgenism, HA)的發生[11]。研究[12]顯示, 存在HA的PCOS患者合并NAFLD的患病率明顯升高, 并且是獨立于肥胖與地理因素之外的影響因素。一方面, HA通過抑制肝臟低密度脂蛋白受體mRNA的表達[13]，削弱性激素結合球蛋白對脂肪生成關鍵酶和肝臟甘油三酯含量的降低作用[14], 增加了脂質在肝臟的聚集；另一方面, HA通過過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α/β-Srebp1/2-Acc1軸誘導新生脂肪生成與線粒體β-氧化失衡, 導致不同程度的肝臟脂肪變性[15]；HA還可通過降低腹部皮下脂肪細胞的貯脂能力, 促進腹腔脂肪細胞肥大和脂質毒性, 影響胰島β細胞功能, 導致胰島素抵抗的發生[16]；此外, HA通過增加肝臟IL-6、MCP-1、TNFα、IL-1β的表達增加肝臟的炎癥反應[15]。

2 胰島素抵抗

PCOS患者存在明顯的代謝異常, 這種代謝異常包括胰島素抵抗伴代償性高胰島素血癥, 糖耐量受損和2型糖尿病、血脂異常等。一方面, 從遺傳學角度上, 在THADA、INSR和HMGA2基因的區域, PCOS和2型糖尿病風險間存在重疊[17]；另一方面, PCOS中存在著胰島素信號通路的缺陷, 尤其是磷脂酰肌醇-3-激酶通路, 從胰島素受體、胰島素受體底物及葡萄糖轉運蛋白等多個環節加重了胰島素抵抗的發生[18]；此外, PCOS中的HA、慢性低度炎癥等均促進了胰島素抵抗的發生與發展。在非肥胖的PCOS患者中, 胰島素抵抗是引起肝損害的關鍵因素[19]。胰島素抵抗通過增加肝細胞中游離脂肪酸的內流, 引起肝細胞內脂肪堆積和脂質代謝失調, 并增加活性氧的產生, 誘導肝細胞的凋亡[20]；胰島素抵抗通過降低微粒體甘油三酯轉移蛋白的表達, 影響微粒體甘油三酯轉移蛋白的組裝, 加速脂肪變性[21]；胰島素抵抗影響差異基因的表達(FABP4、FABP5L2、CD24、SPP1、PRAP1)，從增加肝臟脂肪酸攝取、誘導炎癥反應、促進細胞遷移黏附及纖維化和影響肝細胞再生等多個方面促進NAFLD的發生與發展[22-24]；胰島素抵抗還可以通過直接刺激卵巢分泌雄激素, 或者通過干擾下丘腦—垂體—性腺軸、抑制肝臟性激素球蛋白合成及卵巢胰島素樣生長抑素結合蛋白1α合成等方式, 加重PCOS女性的HA, 促進HA對NAFLD的影響[25]。

3 肥胖

Shengir等[26]進行的一項納入南亞101例PCOS患者的臨床研究指出, 若以腰圍為判斷標準, 中心性肥胖的比例達96%(腰圍值超過80 cm作為中心性肥胖的臨界值), 若以BMI為判斷標準, 超重比例達11.9% (BMI：23～25 kg/m2), 肥胖比例達71.3%(BMI>25 kg/m2), 說明PCOS患者中普遍存在著肥胖現象。PCOS引起體質量增加和肥胖, 與雄激素對脂肪細胞的脂解功能相關, 睪酮有助于體內內臟脂肪細胞釋放非酯化脂肪酸，損害脂肪細胞分化和脂肪因子的形成[27], 導致局部脂肪組織堆積, 尤其腹型肥胖的發生。此外, 肥胖也與PCOS女性的餐后產熱降低、情緒和心理健康問題以及缺乏鍛煉相關[28]。肥胖也是PCOS合并NAFLD的獨立預測因素。肥胖可以降低分泌型卷曲相關蛋白5的水平, 降低其在肝臟中的抗炎作用[29], 肥胖也可以降低神經調節蛋白4的含量, 削弱其對肝臟脂肪生成的調節作用[30]。此外, 肥胖常引起血液循環中的高胰島素血癥和高瘦素血癥, 可表現為糖耐量降低、瘦素抵抗, 瘦素抵抗時高水平的瘦素可以通過調節細胞因子的生成和T淋巴細胞的激活增加對肝毒性的易感性, 并可以通過激活PPARα來增強肝臟中脂肪酸的氧化作用[31], 促進NAFLD的發生與發展。

4 血脂異常

血脂異常在PCOS患者較為常見, 巴西的一項研究[32]指出, PCOS患者中高密度脂蛋白膽固醇降低、高甘油三酯血癥的發生率分別為54.1%～70.4%、22.9%～35.1%。在PCOS合并NAFLD患者中, 甘油三酯及膽固醇異常的發生率高于未合并NAFLD組, 統計學分析指出血脂異常是PCOS合并NAFLD的危險因素[33]。血脂異常狀態下, 游離膽固醇的積累會通過耗竭線粒體谷胱甘肽功能使肝細胞對TNFα和Fas介導的凋亡更敏感[34]。肝細胞中積累的游離膽固醇以晶體形式沉淀, 并通過與Kupffer細胞的NLRP3炎癥小體相互作用而誘導炎癥反應[35]。肝星狀細胞中游離膽固醇的積累導致Toll樣受體4表達增加, 使肝星狀細胞對TGFβ的敏感性增加, 并導致肝纖維化的發生[36]。

5 慢性低度炎癥

PCOS患者常存在慢性低度炎癥, 這種炎癥反應可以由肥胖和雄激素升高所介導[37]。也有研究[38]指出, PCOS可以引起脂肪細胞肥大, 使間質血管受壓, 導致脂肪組織灌注不足, 引起缺氧, 進而刺激核因子-κB的激活并調節參與炎癥反應的關鍵基因表達, 誘導產生和釋放許多介質, 引發機體的慢性低度炎癥, 其中IL-6和IL-1β還可以刺激肝臟C-反應蛋白的合成。Krishnan等[39]研究指出在雙氫睪酮誘導的PCOS大鼠模型中, 肝臟TNFα和IL-1β的表達水平顯著升高, 尿皮質素-1的mRNA表達也明顯升高, 這也證實了PCOS可通過改變炎癥因子及應激相關蛋白的水平影響患者的肝臟功能。

6 腸道菌群失調

Garcia-Beltran等[40]研究指出, PCOS患者腸道微生物中桿菌科XI的數量增加, 而桿菌科XI與肝臟內脂肪呈正相關, 其升高可促進NAFLD的發生與發展。PCOS患者中的梅爾科副桿菌、脆弱類桿菌、大腸桿菌和志賀菌升高, 普氏糞桿菌降低, 這種腸道菌群上的差異與PCOS的內分泌紊亂呈正相關[41]；此外, 還有研究[42]指出PCOS組腸道菌群的豐富度和多樣性均下降, Lachnoclostridium、梭桿菌、糞球菌_2和tyzzerela 4是PCOS肥胖患者的特征屬, 這種菌群異常可能會通過花生四烯酸途徑影響機體的糖脂代謝, 并可能通過影響腸道通透性、引起慢性非特許炎癥反應等方式影響體內性激素的水平和胰島素抵抗等, 進一步促進NAFLD的發生與發展。

7 小結

PCOS與NAFLD具有密切的相關性, PCOS患者可以通過HA、胰島素抵抗、肥胖、血脂異常、慢性低度炎癥、腸道菌群失調等多方面因素促進NAFLD的發生與發展。因此, 在臨床工作中, 不僅要重視PCOS對生殖及內分泌的影響, 也要關注PCOS對肝臟的影響, 做好篩查工作, 加強PCOS合并NAFLD的管理。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王東旭負責課題設計,文獻查找與整理,撰寫論文；邢川、呂波、趙涵參與查找及分析文獻；何冰負責擬定寫作思路，修改論文并最后定稿。