代謝相關脂肪性肝病慢加急性肝衰竭的過去、現狀與未來

繆 磊， 唐梁杰， 范建高， 鄭明華，5，6

1 溫州醫科大學附屬第一醫院 感染內科/脂肪肝中心， 浙江 溫州 325000； 2 溫州醫科大學附屬第二醫院，育英兒童醫院 消化內科， 浙江 溫州 325000； 3 上海交通大學醫學院附屬新華醫院 消化內科， 上海 200092；4 上海市小兒消化與營養重點實驗室， 上海 200092； 5 溫州醫科大學 肝病研究所， 浙江 溫州 325000；6 浙江省慢性肝病重癥化精準診治與轉化重點實驗室， 浙江 溫州 325000

1980年，Ludwig等[1]首次將病理學表現為酒精性脂肪性肝炎但無過量飲酒且無其他可以導致脂肪性肝炎的異質性疾病定義為原發性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。1986年Schaffner和Thaler教授[2]將NASH的臨床病理譜拓展為以顯著肝細胞脂肪變為特征的脂肪性肝病，提出了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的概念。近年來，越來越多的研究發現這一排他性的診斷存在較多局限性，僅根據有無飲酒史對患者進行分類管理嚴重影響臨床決策和延誤患者及時治療[3-5]。

最近，以Eslam等[6-7]學者為首的國際脂肪肝專家小組倡議將NAFLD的疾病命名更改為代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)。肝臟組織學或者影像學表現提示脂肪肝的患者，若合并超重/肥胖、2型糖尿病或代謝功能障礙等其中一項即可診斷為MAFLD[8]。目前關于MAFLD相關慢加急性肝衰竭(ACLF)(MAFLD-ACLF)的認識源于既往有限的NAFLD相關ACLF的研究報道。臨床工作者對MAFLD這一新概念的認識不足，存在部分患者被誤診或者漏診，可能導致患者缺乏相應的早期干預和病因治療，使其無法獲得良好的臨床結局。2020年NAFLD的更名和MAFLD的新定義是肝臟病學領域的重大變革突破，將更有利于提高臨床診療的準確性和更深入的基礎研究[9]。

1 ACLF定義及分型

我國《肝衰竭診治指南(2018年版)》[10]定義ACLF是在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起以急性黃疸加深(血清膽紅素≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L)、凝血功能障礙(PTA≤40%或INR≥1.5)為肝衰竭表現的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發癥，以及肝外器官功能衰竭。同時根據不同慢性肝病基礎分為3型，A型:在慢性非肝硬化肝病基礎上發生的ACLF;B型:在代償期肝硬化基礎上發生的ACLF，通常在4周內發生;C型:在失代償期肝硬化基礎上發生的ACLF。我國及亞太肝病學會指南[11]同時強調了早期肝活檢組織學檢查對鑒別診斷和判斷預后的重要性，肝活檢有助于明確基礎的慢性肝病和急性肝損傷的原因，可以準確判斷肝纖維化分期及有無肝硬化，有助于鑒別ACLF與肝硬化急性失代償。

2 MAFLD-ACLF的臨床研究

盡管目前關于MAFLD-ACLF的相關研究非常少，但臨床上MAFLD-ACLF患者并不少見，其中包括一部分已知原因的肝衰竭患者，如藥物、酒精或病毒等病因造成的急性肝衰竭，可能都是在MAFLD的基礎上進展為ACLF。

Mahmud等[12]的一項納入80 383例肝硬化患者的回顧性分析發現，1年中NAFLD引起的ACLF發生率為0.34%，雖然NAFLD-ACLF發病率較低，但28 d和90 d病死率分別高達51.0%和73.5%，而酒精性肝病(ALD)相關ACLF患者28 d和90 d病死率僅分別為39.1%和 50.5%，乙型肝炎相關ACLF分別為30.6%和47.2%。提示NAFLD患者一旦發生ACLF，其臨床結局和預后更差。Axley等[13]通過回顧性分析美國2006年—2014年間發生ACLF的112 174例住院患者數據發現，NASH相關肝硬化是ACLF最主要的病因。近年來，NASH相關肝硬化患者ACLF發病率增長了63%，而同期酒精性肝硬化和其他病因相關ACLF分別僅增長了28%和25%，病毒性肝硬化相關ACLF在研究期間則沒有明顯變化。另外，接近一半的入院診斷為隱源性肝硬化患者的病因是NASH，這類患者的住院費用和住院時間呈持續增長趨勢。最新的相關研究數據[14-15]顯示，在美國肝移植候選隊列中，以ALD和NAFLD為病因進行肝移植手術的患者人數接近30%，NASH相關失代償性肝硬化和肝細胞癌的發病率在逐年遞增，從而導致更多NASH相關ACLF患者需要住院和肝移植治療。

盡管MAFLD與NAFLD患者群體在流行病學上具有高度的相似性[16-17]，但MAFLD的疾病進展性更為顯著[18-20]。目前MAFLD患者人數約占全球總人口的25%[21]，預計2030年將達到33%[22-23]。如果不能及早進行確診并加以干預，在未來MAFLD將成為肝癌、肝衰竭和肝移植最常見的病因[24]。

3 MAFLD-ACLF的發病機制

MAFLD-ACLF的發病機制目前仍不清楚，而MALFD從肝臟病理學的角度上與NAFLD和ALD的特點具有高度相似性[25-26]，推測MAFLD-ACLF最常見的誘發因素是感染，其次是飲酒、消化道出血、肝炎病毒激活和藥物性肝損傷等[27]，以全身炎癥高反應性和全身代謝紊亂為主要臨床特點[28]?；颊唧w內的高炎癥反應可能表現為血清內促炎細胞因子水平的明顯增高和免疫細胞活化標志物表達的明顯上調，同時合并更為復雜的病理生理過程，而全身代謝功能紊亂主要表現為血液中甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平下降、血糖調節功能受損、胰島素抵抗指數升高和超敏C反應蛋白升高等。MAFLD-ACLF與ALD和NAFLD相關ACLF發病機制的異同點仍需大量臨床數據分析和基礎實驗研究來探討。

4 MAFLD-ACLF治療

關于MAFLD-ACLF的治療方案目前沒有統一的標準，根據其他病因所致ACLF的臨床治療經驗[27]，目前的診療方案主要包括去除誘發因素和危險因素以及治療基礎肝病與并發癥等方面，肝移植也是MAFLD-ACLF的最佳治療方式[29]。

4.1 控制誘發因素 因細菌和病毒感染可能是MAFLD-ACLF最常見的誘發因素，所以患者入院后應立即接受病原學和膿毒癥的篩查。若診斷ACLF合并細菌感染，應及時合理使用抗生素治療[30]。對于全身高炎癥反應患者，目前尚無特效藥物，可嘗試在ACLF早期使用皮質類固醇以抑制ACLF帶來的高炎癥反應，但目前仍有爭議[31]。

4.2 治療基礎肝病 MAFLD以體內代謝紊亂為主要特點，同時常常伴有肥胖、糖尿病或高脂血癥等代謝性疾病和心血管疾病，需要重視代謝相關危險因素和心血管危險因素及并發癥的有效預防和控制。

ACLF患者的治療原則以臥床休息為主，同時患者機體處于高度炎癥反應過程，需要大量能量來維持高代謝狀態以對抗炎癥作用。因此，在ACLF對癥支持治療的同時，針對基礎肝病的病因及合并癥的治療也同樣重要。對于MAFLD患者需通過嚴格的飲食控制和科學的生活管理方式，避免高脂高糖的攝入，需要有效控制血壓、血脂、血糖和可能并存的高凝狀態，兼顧減少肝衰竭和心腦血管事件的發生。

4.3 肝移植 肝移植目前是各種原因所致的ACLF最佳治療選擇[29,32]，我國肝臟供體十分匱乏，關于MAFLD-ACLF肝移植的時機和指征尚無統一標準，缺乏MAFLD-ACLF患者肝移植長期預后的研究資料。美國一項88例NASH相關肝硬化肝移植受者的長期隨訪研究[33]發現，這些受者在肝移植后NAFLD復發率高，并且常發生在肝移植后5年內，在34例NAFLD復發者中3例脂肪肝程度嚴重，另外有3例受者并發肝纖維化。NAFLD的復發與體內代謝紊亂、BMI增加、血液甘油三酯水平升高和肝移植后類固醇用量增加具有顯著相關性。

一項關于肝移植老年受者人群的研究[34]發現，隨著NASH相關肝硬化人群比例不斷增加，受者人群的年齡也在不斷增大，這些老年受者往往合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病和慢性腎病等基礎疾病，肝移植后受者心腦血管事件的發病率和和病死率高于其他原因肝移植受者。為此，MAFLD患者在代謝和心血管危險因素沒有得到系統評估和有效改善之前，進行肝移植可能會造成肝移植后原發病復發，以及糖尿病和心血管疾病的并發癥與病死率增加，但這一想法需要進行更多的大樣本前瞻性隨訪研究來加以驗證。

5 展望

MAFLD這一新概念的提出，顛覆了傳統NAFLD的排他性診斷，提供了明確的診斷標準，可以避免MAFLD-ACLF患者的誤診或漏診，從而針對MAFLD進行更準確的病因治療。代謝綜合征、糖尿病、高血壓或高脂血癥等代謝性因素也會影響ACLF患者的預后，因此MAFLD這一新概念的引入將會極大提高這部分人群臨床診療的準確性，并且能夠更加科學的指導基礎研究工作。期望未來會有大樣本、多中心的前瞻性臨床研究結果來指導制訂更準確的臨床診斷標準和預后評分系統，當前需要建立MAFLD-ACLF風險評估模型和篩選高風險人群，以便患者在入院時進行更科學的分類管理，及早進行正確的干預和監測措施以獲得最佳治療效果，從而改善MAFLD-ACLF患者的預后并降低其沉重的疾病負擔。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：繆磊、鄭明華對研究設計有關鍵貢獻；唐梁杰參與了文獻資料的獲取分析過程；繆磊、范建高、鄭明華參與了起草或修改文章關鍵內容。