HBV感染免疫耐受期患者應進行抗病毒治療降低病毒量

林炳亮

中山大學附屬第三醫院 感染科， 廣州 510630

傳統觀念認為免疫耐受期患者的病情是良性的，不會導致不良預后，不推薦抗病毒治療。但是隨著研究的深入以及防控理念的改變，這種觀念面臨極大的挑戰。

1 免疫耐受期的概念

慢性HBV感染的自然史很復雜，根據患者感染病毒與宿主免疫狀態及其相互作用對肝臟的影響，傳統上分為4個期，即免疫耐受期 (慢性HBV攜帶狀態)、免疫清除期 (HBeAg陽性慢性乙型肝炎)、免疫控制期 (非活動性HBsAg攜帶狀態)和再活動期(HBeAg陰性慢性乙型肝炎)。國際上幾個權威慢性乙型肝炎的指南[1-4]基本上是以HBsAg感染半年以上，HBeAg陽性，高水平的HBV DNA，ALT正常，肝組織學無或輕微炎癥、纖維化作為免疫耐受期的特征，但是重要指標的表述卻有所不同。ALT作為肝臟炎癥反應最敏感的指標，ALT處于正常范圍或輕微升高作為“免疫耐受期”主要標準。但是，縱觀各個國際指南，對ALT的正常水平的界定卻有不同，男性從30～50 U/L，女性從19～40 U/L不等。有研究[5-6]提示ALT處于“正常范圍”內，約有30%患者肝臟病理提示中到重度炎癥和纖維化。另外，ALT正常只能代表檢測時的水平，不能排除在非檢測期間ALT的不正常波動。所以，即便ALT處于正常范圍，并不代表沒有免疫活動，如果以之作為啟動治療的指標，可能會錯失治療的良機，延誤病情。HBV DNA定量作為另一個重要的指標，各個指南制定的標準也不一致，從1×106IU/L到>2×107IU/L不等，但相關標準是否真的反映“免疫耐受”狀態，是缺乏大樣本的循證醫學證據的。傳統意義上的“免疫耐受期”指的是較長一段時間內不會出現疾病的進展，但實際上是一種“高復制，低炎癥”階段，而且部分患者是出現病情進展的，所以歐洲肝病學會[3]認為這個階段應該以“HBeAg陽性的慢性HBV感染”代替。

2 “免疫耐受期”的免疫狀態

“免疫耐受”這個術語基于兩種狀態：沒有免疫介導的溶細胞作用和宿主對病毒的免疫耐受，嬰幼兒期機體免疫系統不成熟，尚未建立對HBV的特異性免疫，沒有發生肝臟的免疫病理損傷[7-8]。但是，最近多項研究對“免疫耐受”的理論提出挑戰。Hong等[9]研究提示，在子宮內暴露HBV，就會觸發一種“訓練免疫”狀態，這種狀態會促使先天免疫細胞的成熟和輔助性T淋巴細胞1(Th1)發育。Vanwolleghem等[10]發現在所謂的“免疫耐受”階段，先天的IFN和B淋巴細胞反應高度活躍，外周血基因組數據也表明在這一階段抗病毒的傳感和效應機制有助于控制高病毒復制的水平。多項研究[11-13]發現免疫耐受期可以檢出HBV特異性T淋巴細胞，這些細胞與在免疫活動期的一樣，促進Th1的增殖以及Th1細胞因子的產生。所以，“免疫耐受期”其免疫狀態并不是免疫耐受，只是期間發生的免疫活動被忽略了，而且在此期間，常常表現為“高病毒，低炎癥”狀態，部分患者炎癥和纖維化在緩慢進展，甚至發生肝癌。

3 “免疫耐受期”患者是否需要治療

2016年世界衛生組織提出“到2030年消除病毒性肝炎危害”的目標，主要指標包括：診斷率達到90%，治療率超過80%，新發慢性感染率下降90%，病死率下降65%，100%血液、注射安全，乙型肝炎疫苗接種率95%以上。我國在疫苗接種和血液制品的安全性方面取得很大的成就，但是臨床診斷率和治療率仍然很低，約為19%、11%。如果按照目前的防控對策，預測我國要真正完全達到“2030年目標”，可能需要到2051年。對于“免疫耐受期”(慢性HBV感染)患者，其高病毒載量就意味著高傳染性，從傳染病的防控角度，控制傳染源是防控的最重要一環，理應把病毒量降到較低甚至不可測的水平。如果針對所有HBV DNA陽性的患者都采取抗病毒的治療，“無病毒無傳染”，就可以解決存量患者引起傳播的問題，加上乙型肝炎疫苗的普及接種，新發感染率的問題自然得到解決。與此同時，“免疫耐受期”患者通過抗病毒治療可以獲益。首先，我國臺灣REVEAL-HBV系列研究[14-15]提示高HBsAg、HBeAg陽性、高HBV DNA水平是肝硬化和肝癌發生的獨立危險因素，盡早抑制病毒復制可以降低肝癌等不良結局的風險。韓國一項納入484例免疫耐受期患者的研究[16]顯示，87例接受核苷(酸)類藥物抗病毒治療發生肝癌的風險低于未經治療的397例患者(調整風險比：0.189，P=0.004)。免疫耐受期ALT正常的患者肝組織約有20%～60%存在不同程度的炎癥、纖維化。Park等[17]對105例ALT正常或輕微升高，高病毒載量的HBV感染者進行肝組織活檢，65例(61.9%)患者有明顯的組織學改變，63例(60%)患者有顯著的纖維化(F2～F4)，而抗病毒治療是減少這種損傷的關鍵措施。肝細胞癌的發生是個復雜的過程，除了免疫耐受患者疾病活動的免疫學和組織學證據外，還有直接和間接證據表明，肝細胞群的遺傳損傷可能發生在“免疫耐受期”，并可能在腫瘤發生中起重要作用[18]。另外，HBV DNA整合肝細胞的頻率可能反映肝細胞群的DNA損傷，而這種損傷導致肝癌的發生，從這個角度來說，早期干預也許能減少腫瘤的發生[19]。Kim等[20]的一項長期隨訪研究顯示，與1497例核苷(酸)類藥物治療的免疫活動期慢性乙型肝炎患者相比，413例未接受抗病毒治療的耐受期患者10年累計肝癌的發生率是前者的2倍(12.7% vs 6.1%,P=0.001)。 此外，對于乙型肝炎的防治，病毒學治愈、功能性治愈乃至完全治愈應該是臨床醫師追求的目標。國內學者研究顯示，低HBsAg是乙型肝炎治愈的獨立預測因素，而存在于肝細胞核的cccDNA的量是影響乙型肝炎治愈的最大障礙。盡早抗病毒治療，耗竭cccDNA，可以為最終乙型肝炎治愈創造條件。 當然，在“免疫耐受期”是否要抗病毒治療也存在不同的憂慮，這時期抗病毒治療是否讓患者獲益，有不同的研究結果[21]。另一方面，在“免疫耐受期”抗病毒治療的效果如何？目前的抗病毒方案如何進行優化？仍需要更多大樣本的研究。此外，早期抗病毒治療，對于年輕人來說依從性如何保證，這些都需要深入的研究和思考。總之，隨著高效、安全、廉價的抗病毒藥物的出現，“乙型肝炎治愈”的探索也在不斷取得進步，從傳染病防控和降低乙型肝炎相關的不良事件的角度，該是到了“全員篩查，應治盡治，以治促防”的時候了。近期，由中華預防醫學會感染性疾病分會發起，在海南省儋州市啟動的消除病毒性肝炎的“星火項目”，將對儋州市105萬居民進行全員篩查，并對慢性HBV、HCV感染者分層、分類治療，希望用3～5年的時間使儋州市病毒性肝炎的診斷率、治療率、新發感染率以及病死率達到世界衛生組織所提出的目標，為全國消除病毒性肝炎的危害做出有益的探索。