大體積宮頸癌單程與二程VMAT計(jì)劃的物理、生物等效劑量變化研究

吳偉偉，尹 慧，賴小云，羅紅櫻，李政歡

（1.贛州市腫瘤醫(yī)院放療中心，江西贛州 341000；2.中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院放射治療科，廣州 510630）

0 引言

宮頸癌是我國常見的婦科惡性腫瘤[1]，局部晚期宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是外照射同步加上以順鉑為基礎(chǔ)的化療，繼之近距離后裝治療[2]。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于宮頸癌治療[3]，大體積宮頸癌放療采用VMAT技術(shù)能提高靶區(qū)劑量適形度，降低直腸、膀胱和小腸等危及器官受照劑量[4-5]。然而大體積宮頸癌的放療周期較長，靶區(qū)相對復(fù)雜，膀胱、腸管等充盈性難以保持一致，放療中大體積腫瘤明顯縮小[6]，以上因素可能使靶區(qū)和危及器官發(fā)生偏移，從而造成腫瘤區(qū)域“漏照”，而臨近危及器官區(qū)域“過照”，甚至造成局部腫瘤未控和晚期毒性反應(yīng)增加。在放療計(jì)劃中，相較于物理劑量，生物等效劑量更能反映靶區(qū)和危及器官受照后的放射生物效應(yīng)，然而關(guān)于宮頸癌的二程放療生物劑量學(xué)特征鮮有報(bào)道。本研究旨在分析大體積宮頸癌根治性VMAT過程中靶區(qū)、危及器官體積變化，探討上述因素對靶區(qū)和危及器官受照劑量的影響，分析單程與二程VMAT計(jì)劃的物理、生物等效劑量變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取贛州市腫瘤醫(yī)院25例未手術(shù)的宮頸癌患者，年齡34～75歲，中位年齡55歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理為宮頸鱗癌或腺癌；（2）國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為Ⅲ～ⅣA期初收治患者；（3）宮頸原發(fā)腫物體積大于80 cm3；（4）確診盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（5）既往無放、化療史，也無放、化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不能完整完成放療或者無法嚴(yán)格按照本研究的要求（如憋尿和排空直腸等）來實(shí)施放療的患者；（2）合并其他第二原發(fā)惡性腫瘤并且沒有治愈；（3）合并其他心、肝、肺等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。

1.2 CT模擬定位

定位前1 h排空膀胱后飲500 mL的溫開水，憋尿1 h后使用Philips 16排大孔徑螺旋CT機(jī)行初次定位CT掃描，采取真空墊頭先進(jìn)仰臥位體位固定，陰道放標(biāo)記物。CT掃描范圍從橫隔至坐骨結(jié)節(jié)下5.0 cm，掃描層厚為0.5 cm，圖像以DICOM格式傳輸至Eclipse 13.6計(jì)劃系統(tǒng)。

1.3 靶區(qū)勾畫

資深放療醫(yī)生依照放射腫瘤學(xué)聯(lián)盟（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）要求勾畫靶區(qū)與危及器官[7]，腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為影像學(xué)上所見的原發(fā)腫瘤區(qū)域，GTV外擴(kuò)6 mm形成PGTV。GTVnd為CT上可疑陽性淋巴結(jié)，GTVnd外擴(kuò)6 mm并避開腸管形成PGTVnd。臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）包括宮頸病變、宮頸、宮體、陰道、卵巢、宮旁組織、髂總、髂內(nèi)、髂外、閉孔、骶前淋巴引流區(qū)。盆腔放療上界為髂血管分叉處，下界根據(jù)宮頸病變侵犯陰道的程度而定，要求包括最少達(dá)病變下3 cm，前界為骶骨前緣1.5 cm，后界為骶骨邊緣。對影像考慮髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行延伸靶區(qū)勾畫，上界至少在靜脈平面或腫大淋巴結(jié)上界上2～3 cm，單獨(dú)勾畫左右宮旁組織來對宮旁加量放療，CTV四周外放6 mm，上下外放10 mm形成PCTV。PCTV及其上下2 cm范圍內(nèi)勾畫腸道（小腸和結(jié)腸）、膀胱、直腸和股骨頭。

1.4 計(jì)劃設(shè)計(jì)

在Eclipse 13.6計(jì)劃系統(tǒng)中采用共面雙弧VMAT計(jì)劃，角度為逆時(shí)針從179.9°至180.1°，再順時(shí)針到179.9°。采用6 MV X射線，PCTV、PGTV處方劑量分別為45和50 Gy（25次），PGTVnd處方劑量為60 Gy（28次），要求處方劑量包含95%的靶區(qū)體積，GTV內(nèi)無明顯冷點(diǎn)，計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）外無熱點(diǎn)。危及器官劑量的限定要求：膀胱V45<50%、D2cc（2 cm3危及器官受到的照射劑量，以此類推）<52 Gy；直腸V45<50%、D2cc<52 Gy；腸道V45<200 cm3、D2cc<52 Gy。物理師將計(jì)劃設(shè)計(jì)完成后經(jīng)主管醫(yī)師審核通過，經(jīng)劑量驗(yàn)證和體位復(fù)核無誤后將計(jì)劃傳輸至Varian Clinac IX SN5777（60對多葉準(zhǔn)直器）加速器實(shí)施放療。

1.5 放療實(shí)施與錐形束CT（cone beam CT，CBCT）體位驗(yàn)證

首次放療前采用CBCT進(jìn)行體位驗(yàn)證，選用125 kV、80 mA、25 MHz/幀、半扇形掃描方式。采用骨匹配方式，體位驗(yàn)證在誤差范圍內(nèi)可實(shí)施放療，放療中每周（第1、6、11、16、21、26次放療時(shí)）進(jìn)行一次CBCT掃描，并在CBCT上與計(jì)劃CT配準(zhǔn)融合時(shí)勾畫靶區(qū)和危及器官，監(jiān)測靶區(qū)和危及器官體積變化情況。

1.6 VMAT計(jì)劃移植與二程計(jì)劃設(shè)計(jì)

初始VMAT計(jì)劃定義為Plan1，執(zhí)行15次放療后，再次進(jìn)行定位CT掃描，掃描參數(shù)與首次一致。將二程CT圖像傳輸至Eclipse 13.6計(jì)劃系統(tǒng)，在計(jì)劃系統(tǒng)中將初始CT圖像與二程CT圖像進(jìn)行骨性配準(zhǔn)，2次CT圖像融合中勾畫靶區(qū)與危及器官，并將Plan1移植到二程CT圖像中，然后進(jìn)行劑量計(jì)算，將移植計(jì)劃定義為Plan2。在二程CT圖像上勾畫新的結(jié)果并進(jìn)行新的計(jì)劃設(shè)計(jì)，優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)和靶區(qū)劑量歸一均與初始計(jì)劃相同，形成VMAT修正計(jì)劃（Plan3），Plan3計(jì)劃經(jīng)過醫(yī)師審核通過后，用來完成后續(xù)的放療。為了便于劑量學(xué)比較，將以上3組處方劑量均設(shè)置為PCTV 45 Gy（25次）、PGTV 50 Gy（25次）、PGTVnd 53.57 Gy（25次）。靶區(qū)物理劑量比較參數(shù)：近似最大劑量（D2），平均劑量（Dmean），95%體積所受劑量（D95）和適形性指數(shù)（conformity index，CI）；靶區(qū)生物等效劑量比較參數(shù)：近似最大生物等效劑量（e D2），平均劑量（e Dmean），95%體積所受劑量（e D95）和適形性指數(shù)（eCI）；危及器官物理劑量比較參數(shù)：D2和Dmean；危及器官生物等效劑量比較參數(shù)：e D2和e Dmean。

1.7 生物等效劑量轉(zhuǎn)換

在計(jì)劃系統(tǒng)中分別導(dǎo)出3個(gè)計(jì)劃的靶區(qū)和危及器官的劑量體積直方圖（dose volume histograms，DVH）文件，根據(jù)靶區(qū)與危及器官的α/β值（殺滅線性和平方項(xiàng)細(xì)胞相等時(shí)的劑量）和線性二次模型，采用MATLAB編寫程序?qū)⒂?jì)劃中所有體素點(diǎn)的物理劑量轉(zhuǎn)換成生物等效劑量，其中靶區(qū)、膀胱、腸道和直腸的α/β值分別為10、1、5和5[8]。線性二次模型公式為BED=Nd（1+），式中，BED為生物等效劑量；N為放療次數(shù)；d為每次放療劑量（Gy）；α/β根據(jù)體素點(diǎn)器官屬性選擇相應(yīng)的值。將物理劑量D根據(jù)公式：EQD2×（式中，EQD2為生物等效劑量）轉(zhuǎn)換得到各體素點(diǎn)的生物等效劑量，并統(tǒng)計(jì)分析靶區(qū)和危及器官的生物等效劑量體積信息。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，宮頸癌患者的物理特征和劑量特征用±s表示。物理特征組間比較采用單因素方差分析，劑量采用配對樣本t檢驗(yàn)分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 利用CBCT測量靶區(qū)與危及器官每周的體積變化

GTV、GTVnd、直腸和膀胱的放療前體積分別為（144.50±78.18）、（11.03±8.89）、（58.16±8.90）、（363.00±129.00）cm3。放療中的GTV和GTVnd均退縮明顯，GTV 5周共退縮65.41%，平均每周退縮13.08%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；GTVnd 5周共退縮42.78%，平均每周退縮8.56%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。直腸和膀胱體積在放療期間變化不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。圖1、2分別為1例宮頸癌患者3組計(jì)劃橫斷面靶區(qū)與危及器官的分布情況以及對應(yīng)3組計(jì)劃的DVH比較圖。

表1 25例宮頸癌患者VMAT過程中靶區(qū)和危及器官的體積退縮率

圖1 1例宮頸癌患者3組VMAT計(jì)劃的橫斷面靶區(qū)與危及器官分布圖

圖2 1例宮頸癌患者3組VMAT計(jì)劃的DVH比較圖

2.2 靶區(qū)在VMAT計(jì)劃中的物理劑量和生物等效劑量的變化

Plan2相比初始計(jì)劃Plan1，PGTV的Dmean和e Dmean的均值均略有增大，Plan3相比Plan2，PGTV的Dmean和e Dmean的均值均有所降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對比Plan1，Plan2 PGTVnd的D95和e D95的均值分別降低了2.26%、2.66%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.216、2.176，P＜0.05）；對比Plan2，Plan3 PGTVnd的D95和e D95的均值分別提高了2.63%、3.08%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.065、-3.060，P＜0.05）。在靶區(qū)PCTV的組間配對比較中，Dmean和e Dmean的比較結(jié)果與PGTV相似，Plan1、Plan2、Plan3中PCTV的CI和eCI的均值分別為1.095、1.172、1.103和1.049、1.125、1.117，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），說明修正計(jì)劃可以提高靶區(qū)PCTV的適形度。詳見表2。

表2 25例宮頸癌患者不同治療計(jì)劃靶區(qū)物理劑量和生物等效劑量變化

2.3 危及器官在VMAT計(jì)劃中的物理劑量與生物等效劑量變化

在危及器官劑量比較方面，相比Plan1，Plan2中腸道的D2和e D2的均值分別增加了7.21%、9.39%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-6.430、-6.394，P＜0.001）；相比Plan2，Plan3中腸道的D2和e D2的均值分別降低了5.23%、6.85%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.126、7.051，P＜0.001）。相比Plan1，Plan2中膀胱的Dmean和e Dmean的均值分別增加了6.11%、9.26%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.664、-3.124，P＜0.05）；相比Plan2，Plan3中膀胱的Dmean和e Dmean的均值分別降低了4.79%、8.23%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.502、4.324，P=0.001）。相比Plan1，Plan2中直腸的D2、Dmean、e D2和e Dmean的均值分別增加了5.21%、4.02%、6.80%和5.14%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.898、-2.279、-2.941和-2.944，P＜0.05）；而相比Plan2，Plan3中直腸的D2、Dmean、e D2和e Dmean的均值分別降低了5.29%、2.94%、6.80%、3.74%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.522、4.093、3.585、4.077，P＜0.05）。Plan1、Plan2和Plan3的股骨頭的劑量差異不明顯，并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。詳見表3。

表3 25例宮頸癌患者不同治療計(jì)劃危及器官物理劑量與生物等效劑量變化單位：Gy

3 討論

近年來，VMAT廣泛應(yīng)用于宮頸癌的治療中，不僅能精準(zhǔn)提高靶區(qū)的受照劑量，而且可以顯著降低臨近危及器官的受照劑量，減輕宮頸癌患者的晚期毒性反應(yīng)。相較于常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)，VMAT具有適形度更高、治療速度更快的特點(diǎn)[9]。宮頸癌對射線較為敏感，宮頸腫物往往出現(xiàn)較大幅度的退縮，膀胱和直腸的充盈難以保持一致，這些因素都直接影響到VMAT精度。如何準(zhǔn)確評估宮頸癌二程VMAT中腫瘤控制和危及器官放療損傷情況一直是臨床放療所面臨的難題。

本研究針對大體積宮頸癌患者行每周CBCT掃描，實(shí)現(xiàn)對放療過程中解剖結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測。CBCT圖像相比于常規(guī)CT圖像有空間分辨力差等缺點(diǎn)，但其作為加速器機(jī)載影像系統(tǒng)能方便、精確地獲取患者的三維影像，從而實(shí)現(xiàn)患者放療過程中放療位置和腫瘤等結(jié)構(gòu)的監(jiān)測，如丁嘉佩等[10]采用CBCT實(shí)現(xiàn)對根治性宮頸癌放療患者靶區(qū)運(yùn)動(dòng)度的評估。Beadle等[11]發(fā)現(xiàn)放療前、放療后宮頸腫物平均體積由97 cm3縮小至31.9 cm3。Chen等[12]采用CBCT觀察宮頸原發(fā)腫物GTV-T體積由79.62 cm3縮小至外照射結(jié)束時(shí)的20.86 cm3。這些結(jié)果均與本研究結(jié)果相似。本研究放療至第3周GTV退縮體積最大（46.77%），此時(shí)應(yīng)及時(shí)修正放療計(jì)劃。Utena等[13]對宮頸癌患者采集CBCT圖像分析放療效果發(fā)現(xiàn)腫瘤退縮明顯，應(yīng)當(dāng)重新設(shè)計(jì)放療計(jì)劃。Rigaud等[14]研究采用CBCT分析認(rèn)為在放療過程中膀胱體積將逐漸縮小，與本研究結(jié)果相同。可能由于膀胱局部出現(xiàn)放療副反應(yīng)，使得患者憋尿能力下降[15]，在評估宮頸癌患者膀胱受照劑量時(shí)應(yīng)給予重點(diǎn)關(guān)注。

本研究大體積宮頸癌患者放療過程中，原發(fā)腫物出現(xiàn)較大幅度的退縮，放療15次后退縮了46.77%，移植計(jì)劃Plan2相較于Plan1，PGTV物理劑量D95和生物等效劑量e D95均值沒有顯著差異，而物理劑量中的Dmean和生物等效劑量中的e Dmean均略有增加，而修正計(jì)劃Plan3中物理劑量中的Dmean和生物等效劑量中的e Dmean分別相較于Plan2顯著降低，可能與腫物退縮造成計(jì)劃優(yōu)化復(fù)雜性降低有關(guān)。針對局部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)PGTVnd，Plan2相較于Plan1中物理劑量D95和生物等效劑量e D95均出現(xiàn)顯著下降，提示淋巴結(jié)高劑量區(qū)覆蓋不足，存在漏照風(fēng)險(xiǎn)。Bondar等[16]研究也提示需要充分重視宮頸癌患者淋巴結(jié)的位移所致的劑量漏照。而修正計(jì)劃Plan3從物理劑量和生物等效劑量方面均可以提高淋巴結(jié)高劑量區(qū)覆蓋面積，提高靶區(qū)劑量。大體積宮頸癌患者隨著放療的進(jìn)行，PTV的物理劑量適形度和生物等效劑量適形度降低，修正計(jì)劃Plan3能夠提高PTV的物理劑量適形度和生物等效劑量適形度，因此大體積宮頸癌患者放療過程中采用二程VMAT在物理劑量學(xué)和生物等效劑量學(xué)方面均能顯著提高靶區(qū)劑量。

大體積宮頸癌患者放療過程中，GTV退縮明顯，使得鄰近腫物的直腸、膀胱和腸道等器官也將有較大位移。由于直腸在空間上緊臨PGTV，GTV退縮使直腸可能會(huì)更多地被卷入到高劑量區(qū)域，從而造成本研究結(jié)果中Plan2直腸的物理劑量學(xué)參數(shù)D2和Dmean均較Plan1有所增大，在生物等效劑量中，e D2要大于對應(yīng)物理劑量，e Dmean要小于對應(yīng)物理劑量；而修正計(jì)劃Plan3可以使得直腸的物理劑量D2、Dmean和生物等效劑量參數(shù)e D2、e Dmean均降低，可以更好地保護(hù)直腸。Kerkhof等[17]的研究也得出二程計(jì)劃中直腸最大劑量Dmax和平均劑量Dmean較首次計(jì)劃均要降低。本研究顯示，Plan2中膀胱受照劑量較Plan1有明顯增大，究其原因與其膀胱體積縮小有關(guān)。Tyagi等[18]對宮頸癌患者的膀胱劑量進(jìn)行研究時(shí)也認(rèn)為膀胱體積縮小將導(dǎo)致其受照劑量增大，因此放療過程中宮頸癌患者保持膀胱充盈一致性是非常重要的。而Plan3中膀胱受照劑量較Plan2明顯降低，是由于PGTV與膀胱重疊區(qū)域體積縮小所致。

針對宮頸癌VMAT局部推量放療，用生物等效劑量分析療效得到廣泛認(rèn)可[19]，相較于物理劑量，生物等效劑量對腫瘤控制率和正常組織并發(fā)癥概率的預(yù)測與臨床實(shí)際結(jié)果更為接近[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)對于單次劑量在2 Gy的靶區(qū)PGTV，其生物等效劑量與物理劑量基本相近，而PGTVnd分次劑量大于2 Gy時(shí)，生物等效劑量也會(huì)高于物理劑量，要特別注意淋巴結(jié)周圍的腸道等危及器官的高劑量區(qū)；而對于靶區(qū)PCTV和大部分危及器官的分次劑量往往會(huì)低于2 Gy，這些危及器官的生物等效劑量會(huì)低于對應(yīng)物理劑量，比如本研究中膀胱和腸道的e Dmean均小于Dmean至少10%，Sukhikh等[22]針對局部晚期宮頸癌計(jì)劃的比較也得出類似結(jié)論。需要指出的是，在大體積宮頸癌放療中二程放療較單程放療具有一定的劑量學(xué)優(yōu)勢，良好的劑量分布能有效提高臨床治療效果。陰俊等[23]對宮頸癌的自適應(yīng)放療研究認(rèn)為二程放療與單程放療相比3 a總生存率（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存率（progress free survival，PFS）無明顯差異，但二程放療可以降低直腸、膀胱的受照劑量，降低患者治療期間急性腹瀉的發(fā)生率，戚瑞虹等[24]的研究也得出相同結(jié)論，但更長時(shí)間的OS和PFS是否獲益還需要進(jìn)一步的臨床研究。

本研究的不足之處在于樣本量較少，存在一定的局限性，在未來研究中將收集更多病例數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，本研究中采用線性二次模型將物理劑量轉(zhuǎn)換成生物等效劑量，其他轉(zhuǎn)換模型或者不同危及器官的α/β取值可能導(dǎo)致生物等效劑量與本研究略有不同。

綜上所述，大體積宮頸癌VMAT期間，宮頸原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)都會(huì)產(chǎn)生較大幅度的退縮，二程放療較單程放療更具物理劑量和生物等效劑量優(yōu)勢，能顯著提高靶區(qū)受照劑量并且降低危及器官的受照劑量。