先天性食管閉鎖患者手術后遠期健康相關生活質量及評估方法的研究進展

馮 眾 綜述 沈 淳 審校

先天性食管閉鎖（esophageal atresia，EA）與食管氣管瘺是新生兒期常見的食管發育畸形。可能同時伴有VACTERL綜合征，包括脊柱缺陷（vertebral defects）、肛門閉鎖（anal atresia）、心臟畸形（cardiacmalformations）、氣管食管瘺和（或）食管閉鎖（tracheoesophageal fistula/esophageal atresia）、腎臟異常（renal anomalies）和肢體異常（limbanomalies）。隨著新生兒危重癥監護技術及外科手術技術的不斷提高，EA患者手術后總體存活率可達90%［1，2］。目前，EA患者手術后遠期健康相關生活質量問題是臨床關注的焦點。健康相關生活質量（health related quality of life，HRQoL）是指在疾病本身以及醫療干預的影響下，患者對日常生活、身體、心理和社會功能的主觀體驗［3］。EA患者手術后遠期健康相關生活質量與手術后并發癥、食管相關異常、呼吸系統疾病以及社會心理因素相關。目前雖有一定數量的文獻報道了EA患者手術后遠期生活質量，但總體不多，且采用的HRQoL評估量表尚不統一，包括普適性量表、并發癥相關特異性量表和疾病特異性量表。本文對EA患者手術后遠期健康相關生活質量的影響因素以及臨床評估方法的研究進展進行綜述。

一、EA患者手術后遠期健康相關生活質量的影響因素

（一）食管相關異常

食管相關異常主要包括食管動力障礙、胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）和嗜酸性食管炎（eosinophilic esophagitis，EOE）。

1.食管動力障礙：可見于所有EA患者，被認為是EA患者手術后長期罹患消化與呼吸系統疾病的關鍵病理生理催化劑；它可導致食團的運輸與清除減慢，加重胃食管反流；也可導致較高的異物吸入和肺部并發癥發生風險［4］。21%～84%的EA患者在手術治療后出現長期不同程度吞咽困難，被認為與食管動力障礙有關；輕者表現為飲食習慣發生改變，如慢食、避免進食硬食、隨餐飲水等，重者可出現厭食和營養不良，二者均影響患者正常生長發育［5］。

2.胃食管反流：是EA手術后最常見的并發癥，發生率20%～63%。嬰幼兒表現為易怒、長時間哭鬧、發育不良；年齡6歲以上患者可出現典型的反流、燒心等癥狀［6］。GER可導致食管壁損傷、蠕動障礙進一步惡化，引起慢性炎癥、胃腸化生和Barrett食管，甚至食管腺癌的發生［7］。部分患者因嚴重GER而行胃底折疊術，但因食管流出道阻力增加，可能進一步加劇食管動力異常和喂養困難；且有研究表明胃底折疊術與Barrett食管相關，因此目前該手術的指征更為保守［8］。

3.嗜酸性食管炎：是一種由免疫介導的食管慢性疾病，EA手術后EOE的發病率達17%，其臨床表現缺乏特異性，故常出現誤診或延遲診斷。對于存在難治性GER、吞咽困難、復發性狹窄的患者應考慮EOE的可能［9］。

（二）食管癌

EA患者食管癌的患病率顯著高于一般人群。一項前瞻性研究對151例EA手術后患者進行了內鏡組織學檢查，結果顯示，EA患者Barrett食管的患病率為6.6%，為普通人群的4倍；食管癌的患病率為0.7%，為普通人群的108倍，其中以鱗狀細胞癌多見［10］。早期診斷食管癌至關重要，未來需進行大規模的青少年與成年患者的長期隨訪研究，并制定食管癌篩查策略。

（三）呼吸系統疾病

呼吸系統疾病主要包括氣管軟化、呼吸道感染、支氣管炎和肺通氣障礙。其發病機制主要是由于EA患者存在先天性肺芽發育異常、黏液纖毛清除功能障礙、手術致神經損傷和氣道屏障結構的破壞。有研究顯示，不同年齡組EA患者中均有近半數人因呼吸道問題而需住院治療；在住院患者中，有58%的患者因呼吸系統問題而多次住院，11%的患者因呼吸系統問題住院5次以上［12］。Porcaro F等［13］對EA患者的肺功能進行了評估，結果顯示超過一半的患者存在阻塞性或限制性通氣障礙，以限制性通氣障礙多見，這可能會對患者的社會生活、職業選擇，甚至終身預后產生重要影響。

（四）社會心理因素

EA兒童早期反復入院或手術可能對青少年的情緒和行為調整產生長期影響［14］。一些基于父母代為作答的研究顯示，EA患者較健康同齡兒童有更多學習、情感和行為方面問題［15，16］。出現體格方面癥狀的EA兒童感到更抑郁，一般自我價值感得分較低，并且對于自己身體外表的感知更為消極［17］。然而，一些相關隨訪研究得到的結論與之矛盾，認為EA患者具有良好的社會適應性和積極的心態［18］。因此，EA患者手術后的社會心理問題還有待未來進一步研究。

二、EA患者手術后健康相關生活質量的評估

（一）簡明健康狀況調查量表（Short-Form Health Survey Scale，SF-36）

SF-36是美國健康研究所研制的一個評估健康相關生活質量的普適性量表。它包括36個條目，分為生理功能、社會功能、軀體職能、軀體疼痛、心理衛生、情感職能、活力及總體健康8個維度。按照各條目權重計算各維度的粗分，再將粗分轉換為0～100的標準分。分數越高，表明該維度的功能狀況越好［19］。該量表適用于年齡≥14歲的人群，因評估全面而適用于健康人群和多種疾病［20］。對于食管閉鎖而言，該量表主要用于評估患者成年后的生活質量。目前以該量表測得的EA患者的活力維度和生理功能維度評分較低，但情感功能及總分與健康同齡兒童相比無明顯差異［21，22］。SF-36的不足是內容缺乏側重點，針對性較低，如在吞咽、咀嚼及語言功能方面缺乏對應體現。

（二）兒童生活質量普適核心量表（Pediatric Quality of Life Inventory 4.0，PedsQL 4.0）

PedsQL 4.0普適核心量表是為正常兒童和慢性疾病兒童研制的生活質量評估量表，包含23個條目，分為身體功能、情感功能、社會功能和學校表現四個維度，采用Likert 5級評分法，總分轉化為100分，得分越高，代表生活質量越高［23］。與其他普適性量表相比它具有以下獨特優勢：①普適性較強，在一般的兒科疾病中有良好的可信度和準確性；②適用于2～18歲患病兒童或青少年，與EA手術后研究對象的年齡較為契合［24］；③目前該量表的中文版本已被應用于白血病、風濕免疫病、癲癇等的HRQoL研究，且被證實具有良好的評估效果［25］。Legrand等［26］用該量表測得EA患者的總體HRQoL，結果顯示較健康兒童降低，其身體和情感功能維度均受到影響，社會和學校功能亦有下降，呼吸困難和吞咽困難的兒童情緒功能受損；合并畸形尤其是合并心臟疾病的患者，其學校表現評分較低。Peetsold等［27］的研究與上述研究具有一致性，且提出身體功能主要取決于出現食管反流癥狀的頻率和特征。但是目前中文版本的PedsQL 4.0尚未用于我國EA術后HRQoL的研究，且該量表也不具有疾病特異性。

三、EA患者手術后并發癥相關生活質量的特異性評估

（一）胃腸道生活質量指數（Gastrointestinal Quality of Life Index，GIQLI）

GIQLI是由Eypasch等［28］發明的一種評估消化系統疾病患者長期生活質量的有效工具，目前已被應用于多種疾病。它包含36個條目，涉及胃腸道疾病相關癥狀、身體狀況、情感狀況和社會心理功能四個維度，采用Likert 5級評分法，總分144分；分值越高，生活質量越好。該量表主要為成年人設計，但亦有少量文獻報道其用于兒童。其優勢在于關注到了食欲、吞咽困難、燒心、噯氣等消化系統癥狀對于生活質量的影響。Ure等［29］研究發現，行一期吻合的EA患者成年后GIQLI總分與健康人群相比無明顯差異。但Dingemann等［30］的研究顯示，復雜型EA和一期吻合術后病程復雜的患者（包括延遲食管吻合術、食管置換術、再次行修復手術、吻合口狹窄需要10次以上擴張）GIQLI總分較文獻報道的健康人群明顯降低，4個維度中胃腸道癥狀的得分最低（但由于文獻中對照組數據不完整，無法對不同的GIQLI維度進行統計分析）。這提示我們復雜手術史和吻合口并發癥可能是影響EA患者成年后生活質量的重要因素。

該量表近年來亦被用于研究長段型食管閉鎖（long gap esophageal atresia，LGEA）行食管替代術后的兒童和成年人生活質量評估。Youn等［31］采用GIQLI量表和PedsQL 4.0量表隨訪了26例LGEA患者胃管代食管手術后的生活質量，其中20例患者（中位年齡16歲，范圍9～19歲）由自己回答，6例患者（中位年齡6歲，范圍4～8歲）由父母代為作答。結果顯示，LGEA患者行胃管代食管術后生活質量與普通人群相似，各個年齡組之間比較沒有差異。Hannon等［32］比較了復雜EA和LGEA患者行胃管代食管術與接受一期吻合術成年后的生活質量，結果顯示總GIQLI和各維度得分比較差異沒有統計學意義，這些研究提示胃代食管術后的EA或LGEA患者具有良好的生活質量。

（二）吞咽功能障礙問卷（swallowing dysfunction questionnaire，SDQ）

EA患者手術后吞咽困難較為常見，但很少有研究評估EA患者成年后的HRQoL以及呼吸、消化系統功能［33］。基于此研究背景，Gibreel等［34］針對成年后的EA患者開發了著重于評價吞咽功能的SQD問卷。該問卷包括“吞咽總分”和“整體吞咽困難評分”兩部分。“吞咽總分”部分含25題，1～20題詢問最近7 d不同硬度食物吞咽困難的程度；21～25題涉及日常吞咽習慣，如吞咽唾液困難、需要小口喝液體以促進吞咽、避免某些食物、避免在公共場所進食以及對日常活動的影響。這25個問題的選項包括“從不”、“罕見”、“有時”、“經常”和“總是”，分別對應1至5分，最高得分125分。此外，患者使用視覺模擬量表從0到10對他們的總體吞咽困難程度進行評分，得到整體吞咽困難評分，得分越高，代表吞咽功能障礙程度越重。該研究結果顯示，兩組得分具有正相關性，平均吞咽總分為（47±20）分，整體吞咽困難平均得分為（3＋2.5）分，只有18%的成年人完全沒有吞咽困難。該量表已通過當地信度與效度檢驗，但尚無其他研究應用該量表進一步驗證。

（三）呼吸癥狀相關生活質量指數（Respiratory Symptoms-Related Quality of Life Index，RSRQLI）

雖然EA手術后呼吸系統并發癥較為常見，但目前只有一項研究使用了著重于呼吸系統癥狀的評估量表。Koivusalo等［22］開發并應用了含有15個條目的RSRQLI量表。該量表采用Likert 5級評分法，理論最高得分為60分，分數越高代表生活質量越好。該研究對128例24～54歲的EA術后患者進行了隨訪，結果顯示：與對照組相比，EA患者出現呼吸系統癥狀的頻率更高，嚴重程度也更高。然而，兩組平均得分都很高（評分大于45分被認為無癥狀），這提示EA患者手術后嚴重呼吸系統癥狀的總體發病率并不高。

四、EA患者手術后疾病相關生活質量的特異性評估

EA患者手術后疾病相關生活質量的特異性評估通常采用食管閉鎖生活質量問卷（EA-QoL-Questionnaire），但由于既往研究中使用了不同的通用HRQoL問卷，使其難以得到統一的結論。為提高對EA患者健康結局的認識，Witt等［35］于2018年開發并驗證了目前唯一的EA特異性生活質量問卷——EA-QoL問卷。該問卷在年齡的基礎上編制了兩份相關問卷，年齡2～7歲者使用EA-QOL問卷（父母代為作答），包含17個條目，分為飲食、身體健康和治療、社會隔離和壓力三個維度；年齡8～17歲兒童使用EA-QOL問卷（自答和父母代為作答），包含24個條目，分為飲食、社會關系、身體感知和健康與幸福四個維度。該量表不僅關注EA患者手術后的身心健康，而且對術后喂養困難、呼吸道感染、術后瘢痕等常見并發癥的發生情況均有涉及，具有良好的信度和效度［36］。開發者的初步研究表明，隨著消化系統癥狀（吞咽食物困難、胃灼熱和嘔吐）數目的增加，兩個年齡組所有維度的HRQoL評分均有下降；而呼吸系統癥狀（咳嗽、喘息、呼吸道感染、呼吸困難和胸悶）增加，只顯著降低了2～7歲兒童兩個維度的HRQoL評分。與消化系統癥狀相比，呼吸系統癥狀的得分差異較小。在2～7歲EA患者中，消化系統癥狀、呼吸問題以及胃造口可降低生活質量；而在8～17歲兒童中，消化系統癥狀、食管擴張和未行一期吻合（如行延遲吻合或食管替代技術）是導致生活質量下降的主要原因［37］。

該問卷研發后，有兩篇文章報道了利用該問卷進行進一步的HRQoL評估。其中一項研究認為，患者和家長認為影響生活質量的主要因素是高反應性氣道疾病，它限制了社會活動和體育運動，也會對青少年的飲食習慣產生影響［38］。而另一項研究中，作者比較了胸腔鏡手術及傳統開放手術后1年至入學前的EA患者生活質量，這兩組患者均無心臟畸形，出生體重大于2 000 g，結果提示EA患者在傳統開放手術后早期生活質量較好，但至學齡期時，兩組生活質量比較，差異并無統計學意義［39］。

五、總結與展望

食管閉鎖手術后遠期并發癥是影響患者手術后健康相關生活質量的重要因素，但目前我國尚缺乏此類臨床多中心研究。本文對文獻中常用的評估方法及主要特征與應用進展進行了梳理與總結，包括2種普適性量表和4種特異性量表，特異性量表中又包含目前唯一的食管閉鎖疾病特異性量表EA-QoL問卷。普適性量表適用范圍更廣泛，可以用來比較EA患者和其他先天性畸形患者手術后生活質量情況，測量的維度涵蓋生理、心理、社會等方面，更加全面。疾病特異性量表結合了疾病的特殊癥狀、治療結果等，較普適性量表更有針對性。

總之，EA患者手術后相關生活質量評估需要引起充分的重視。在選擇研究工具時，可以采用普適性量表和特異性量表相結合的方式。對于尚未應用于國內研究的量表，可在征求研發者的授權同意之后按照規范對量表進行翻譯并修訂，亦可以參考標準化量表研發的方法，結合我國實際情況，研發適用于我國EA患者生活質量評估的量表。