抗GD3 IgG抗體陽(yáng)性的急性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病的臨床特點(diǎn)(附1例報(bào)告)

王靜雯，陳響亮，時(shí)建銓?zhuān)芸∩剑瑥埛f冬，趙紅東

Miller Fisher綜合征(MFS)是一種免疫介導(dǎo)的炎性脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病，被認(rèn)為是Guillain-Barré綜合征(GBS)的變異型。MFS臨床少見(jiàn)，約占GBS的5%～25%[1]。經(jīng)典MFS以急性起病的眼外肌麻痹、腱反射消失/減弱、共濟(jì)失調(diào)三聯(lián)征為主要臨床表現(xiàn)，不完全MFS包括急性眼外肌麻痹、急性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病、急性眼瞼下垂及急性瞳孔散大，其支持特征為抗GQ-1b IgG抗體陽(yáng)性[2]。在MFS中，抗GQ-1b IgG抗體常會(huì)與GT-1a發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，有時(shí)也會(huì)與GD3、GD-1b等發(fā)生交叉反應(yīng)[3]。GD3為胎兒型神經(jīng)節(jié)苷脂，在哺乳動(dòng)物胚胎期腦組織中大量表達(dá)，而出生后表達(dá)減少[4];抗GD3 IgG抗體陽(yáng)性的MFS的報(bào)道較少。現(xiàn)將南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的1例以急性共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱為臨床特征并伴血清抗GD3 IgG抗體陽(yáng)性、考慮診斷為不完全MFS的亞型急性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病患者的臨床資料總結(jié)如下。

1 臨床資料

患者,女性，69歲，因“行走不穩(wěn)20 d”于2019年5月20日收治入南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?0 d前“上呼吸道感染”后出現(xiàn)行走不穩(wěn)，易傾倒。無(wú)肢體麻木無(wú)力，無(wú)視物成雙，無(wú)上瞼下垂，無(wú)頭暈頭痛，無(wú)惡心嘔吐，言語(yǔ)清晰流利，無(wú)口角歪斜，無(wú)飲水嗆咳，無(wú)呼吸費(fèi)力，無(wú)意識(shí)障礙，無(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽咳痰，無(wú)震顫。癥狀持續(xù)，遂至門(mén)診就診。查頭顱MRI示基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死、缺血灶，收入我科進(jìn)一步診治。既往“高血壓”史二十余年，最高血壓165/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平時(shí)口服苯磺酸氨氯地平片5 mg/d，血壓控制可。無(wú)毒物接觸史，無(wú)煙酒史。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏75次/min，呼吸17次/min，血壓120/65 mmHg。意識(shí)清楚，精神可，高級(jí)皮質(zhì)功能正常，語(yǔ)利。雙瞳等圓等大，對(duì)光反射靈敏，眼球活動(dòng)正常，未及眼震。雙側(cè)額紋對(duì)稱(chēng)，雙側(cè)眼瞼閉合有力，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上抬正常，咽反射對(duì)稱(chēng)存在，伸舌居中。四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)腱反射對(duì)稱(chēng)減弱(±)，雙側(cè)深淺感覺(jué)對(duì)稱(chēng)正常，雙側(cè)病理征(-)。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)(+)，睜眼/閉眼難立征(+)，無(wú)意向性震顫。主要實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)志物、維生素B12、葉酸、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、風(fēng)濕3項(xiàng)均正常;血抗核抗體、抗主要核抗體、乙肝病毒抗原抗體五項(xiàng)、梅毒螺旋體特異抗體、HIV抗體、副腫瘤綜合征、自身免疫性小腦炎抗體均陰性;EMG示所檢神經(jīng)運(yùn)動(dòng)末端潛伏期、傳導(dǎo)速度及波幅正常，所檢神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度及波幅正常，雙側(cè)正中神經(jīng)F波傳導(dǎo)速度及雙下肢脛神經(jīng)H反射潛伏期正常。2019年5月24日行腰穿CSF檢查：壓力120 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，細(xì)胞數(shù)：4×106/L，蛋白：0.61 g/L，葡萄糖、氯化物均正常;CSF副腫瘤綜合征、神經(jīng)節(jié)苷脂、自身免疫性小腦炎抗體均陰性。血神經(jīng)節(jié)苷脂抗體示抗GD3 IgG抗體陽(yáng)性，余陰性。臨床診斷考慮不完全MFS的亞型急性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病。2019年5月29日予靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)22.5 g/d，連續(xù)5 d;患者行走不穩(wěn)好轉(zhuǎn)，于2019年6月3出院。出院2個(gè)月后門(mén)診隨訪(fǎng)，患者無(wú)行走不穩(wěn)，神經(jīng)系統(tǒng)查體示雙側(cè)腱反射對(duì)稱(chēng)(+)，指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)(-)，閉目難立征(-)。

2 討 論

1956年加拿大神經(jīng)科醫(yī)師Charles Miller Fisher在美國(guó)麻州總醫(yī)院首次報(bào)告了MFS[2]。2001年，荷蘭GBS共識(shí)專(zhuān)家組首次將MFS列為GBS的變異型[2]。文獻(xiàn)[1,5]報(bào)道，MFS占GBS的5%～25%，大多數(shù)患者預(yù)后良好。MFS患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，部分患者僅出現(xiàn)典型臨床三聯(lián)征的一種或兩種，增加了臨床診斷難度。2014年，GBS分類(lèi)專(zhuān)家組提出了新的診斷和分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]。該標(biāo)準(zhǔn)提出GBS譜系疾病需滿(mǎn)足以下核心臨床特征：肢體和腦神經(jīng)支配肌肉的對(duì)稱(chēng)性無(wú)力及單時(shí)相病程，同時(shí)需排除其他原因引起的周?chē)窠?jīng)病;支持特征為前驅(qū)感染史及CSF蛋白-細(xì)胞分離。而MFS的核心臨床特征為眼外肌麻痹、腱反射減弱或消失、共濟(jì)失調(diào);支持特征為檢測(cè)到抗GQ-1b IgG抗體。而不具有典型臨床三聯(lián)征的癥狀，若支持特征(有前驅(qū)感染史、CSF蛋白-細(xì)胞分離、抗GQ-1b IgG抗體)符合，亦可進(jìn)行診斷。經(jīng)典MFS被定義為只存在三聯(lián)征，無(wú)四肢乏力及嗜睡;當(dāng)三聯(lián)征中缺少1～2個(gè)特征，則定義為不完全MFS。不完全MFS可依據(jù)其臨床癥狀分為急性眼外肌麻痹、急性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病、急性眼瞼下垂、急性瞳孔散大。若在病程中出現(xiàn)是乏力、嗜睡等其他癥狀，則考慮診斷為重疊型MFS。

本例患者老年女性，急性起病，發(fā)病前有上呼吸道感染史，以行走不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，查體可及雙側(cè)腱反射對(duì)稱(chēng)減弱，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)(+)，睜眼/閉眼難立征(+);CSF可見(jiàn)蛋白-細(xì)胞分離，血抗GD3 IgG抗體(+);該患者的核心臨床特征包括共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱，支持特征包括前驅(qū)感染史、CSF蛋白-細(xì)胞分離;可依據(jù)2014年GBS分類(lèi)專(zhuān)家組提出的新診斷和分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，考慮診斷為不完全MFS的亞型急性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病。此外，本例患者還需與其他導(dǎo)致急性共濟(jì)失調(diào)的疾病(腦卒中、硬腦膜竇血栓形成、副腫瘤綜合征、自身免疫性小腦炎、急性播散性腦脊髓炎、急性感染性小腦炎)相互鑒別。經(jīng)過(guò)一系列檢查基本排除了這些因素引起的共濟(jì)失調(diào)。且仔細(xì)查體并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)如吟詩(shī)樣語(yǔ)言、意向性震顫等提示小腦功能障礙的體征，暫不考慮小腦相關(guān)性共濟(jì)失調(diào)?；颊咴诮邮躀VIG治療后，獲得良好的療效，行走不穩(wěn)癥狀明顯改善，隨訪(fǎng)時(shí)雙側(cè)腱反射可正常引出。因此，盡管該患者血及CSF的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜檢測(cè)并未檢測(cè)到抗GQ-1b抗體，但檢測(cè)出血抗GD3 IgG抗體(+)，結(jié)合共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)及四肢腱反射減弱的臨床特點(diǎn)，首先考慮不完全MFS的亞型急性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病可能。MFS 患者共濟(jì)失調(diào)的原因不是很明確，目前認(rèn)為可能跟肌肉紡錘體或背根神經(jīng)節(jié)受累、前庭功能障礙、CNS受累有一定程度的關(guān)聯(lián)[5-7]。本例患者考慮周?chē)怨矟?jì)失調(diào)可能性大。

神經(jīng)節(jié)苷脂是一類(lèi)含有唾液酸的鞘糖脂，對(duì)神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)十分重要。在命名時(shí)，用M、D、T、Q分別代表含有不同數(shù)量的唾液酸，用(5-糖基數(shù)之差)表示含唾液酸數(shù)量相同但糖基數(shù)不同的神經(jīng)節(jié)苷脂，用a、b、c代表唾液酸連接的位置[8]。GD3是一種具有三個(gè)糖基的二唾液酸胎兒型神經(jīng)節(jié)苷脂，成人GD3水平降低，其幾乎存在于所有脊椎動(dòng)物細(xì)胞的質(zhì)膜上，并以CNS中含量最高[4,8]。GD3在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、神經(jīng)干細(xì)胞的維持和修復(fù)、神經(jīng)修復(fù)以及腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，且與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(如Alzheimer’s病、帕金森病)、免疫介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如GBS、MFS)的發(fā)生有一定聯(lián)系[8-9]。

在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的不同時(shí)期,神經(jīng)節(jié)苷脂的種類(lèi)和含量差異很大[4]。在發(fā)育早期,神經(jīng)系統(tǒng)主要表達(dá)一些結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的GM3和GD3,隨著神經(jīng)系統(tǒng)的成熟逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镚M-1a、GD-1a、GD-1b、GT-1b等復(fù)雜的神經(jīng)節(jié)苷脂。因此，GD3、GD-1b、GT-1a、 GQ-1b等在結(jié)構(gòu)上有相似之處。在MFS中，抗GQ-1b IgG抗體常會(huì)與GT-1a發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，有時(shí)也會(huì)與GD3、GD-1b等發(fā)生交叉反應(yīng)[3]。某些特定的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與GBS及MFS的臨床特征密切相關(guān)。抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體GQ-1b是MFS最常見(jiàn)的生物學(xué)標(biāo)志物，其在動(dòng)眼神經(jīng)、滑車(chē)神經(jīng)、外展神經(jīng)、肌梭等區(qū)域高表達(dá)，因?yàn)槟承┚昃哂蓄?lèi)似人類(lèi)神經(jīng)節(jié)苷脂的結(jié)構(gòu)，病原感染后通過(guò)分子模擬機(jī)制誘導(dǎo)產(chǎn)生大量GQ-1b抗體，影響中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，從而引起經(jīng)典三聯(lián)征及肢體乏力、意識(shí)障礙等臨床癥狀，且癥狀的嚴(yán)重程度與抗體濃度梯度相關(guān)[6-7]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，90%以上的MFS患者血清抗GQ-1b抗體為陽(yáng)性，并在恢復(fù)期轉(zhuǎn)陰。因此，檢測(cè)到抗GQ-1b抗體對(duì)MFS的診斷有重要意義。但該抗體在僅表現(xiàn)為孤立性眼肌麻痹或不伴有眼肌麻痹的不完全MFS患者中陽(yáng)性率低[5,10]，這一點(diǎn)支持了本例抗GQ-1b抗體陰性結(jié)果。通常MFS患者神經(jīng)電生理檢查正常，但部分患者存在感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)減慢，這與抗體GQ-1b抗體介導(dǎo)的免疫攻擊使致遠(yuǎn)端軸突變性相關(guān)，在電生理上表現(xiàn)為可逆的感覺(jué)傳導(dǎo)異常[1,11]。本研究所報(bào)道的患者抗GQ-1b抗體陰性，解釋了其電生理結(jié)果正常的原因[11]。另外，也不能排除患者病變程度輕，抗GQ-1b抗體水平較低，故未被檢測(cè)到的可能。

1994年，Willison等[3]報(bào)道了1例急性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病，考慮是MFS一種非典型形式或部位局限性變異，主要以共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱為主要表現(xiàn)，不伴眼肌麻痹，血清學(xué)抗GD-1b和GD3抗體陽(yáng)性?？笹D-1b抗體主要分布在后根神經(jīng)節(jié)大感覺(jué)神經(jīng)元中多，解釋了其患者在急性期除了出現(xiàn)腱反射消失、共濟(jì)失調(diào)，還存有深淺感覺(jué)障礙。Willison等[3]認(rèn)為因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)的“空間位阻”現(xiàn)象，所以患者的抗體只與GD3和GD-1b結(jié)構(gòu)中的單個(gè)二硅烷基發(fā)生了反應(yīng)，而未與GQ-1b中的二硅烷反應(yīng)。1999年Kusunoki等[12]研究中發(fā)現(xiàn)，抗GD-1b、GD3、 GT-1b、GQ-1b抗體已被證實(shí)與共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病變有關(guān)。此外，空腸彎曲菌感染后的患者抗GD3抗體陽(yáng)性的可能要低于其他神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，如抗GM1抗體、抗GQ-1b抗體等，而抗GD3抗體的陽(yáng)性率在非空腸彎曲菌感染的患者中更高[13]。本例患者發(fā)病前有上呼吸道感染史，為非空腸彎曲菌感染，血抗GD3抗體陽(yáng)性，與既往研究相符。

MFS治療包括免疫治療、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、康復(fù)、呼吸支持及其他對(duì)癥支持治療。其中免疫治療為一線(xiàn)治療，包括IVIG、血漿置換治療，二者均有療效且療效無(wú)明顯差異。IVIG的推薦為0.4 g/(kg·d)，連續(xù)靜滴3～5 d。血漿置換建議每次血漿交換量為30～50 ml/kg，在1～2周內(nèi)進(jìn)行3～5次[14]。但也有研究[1]認(rèn)為，多數(shù)MFS為自限性疾病，無(wú)需免疫治療即可自行恢復(fù)。與GBS一樣，糖皮質(zhì)激素治療MFS缺乏循證證據(jù)支持。在我國(guó)有報(bào)道[5]稱(chēng)GBS和MFS患者在使用大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療后癥狀得到明顯的改善。此例患者入院后積極予以IVIG治療后，明顯好轉(zhuǎn)出院。

綜上所述，不完全MFS癥狀不典型，臨床異質(zhì)性強(qiáng)，在診斷上有一定的困難，臨床醫(yī)生應(yīng)認(rèn)識(shí)并掌握MFS的特點(diǎn)。對(duì)于疑診患者，應(yīng)完善CSF檢查、電生理檢查及神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測(cè)，以助早期診治。