線粒體DNA MT-TL1基因A3243G突變所致的臨床表型系統綜述和研究進展

沈夕雅，夏鈺，都愛蓮

線粒體病是一組由線粒體基因或核基因突變引起的、以線粒體中氧化磷酸化功能受損為特征的、累及多個系統的遺傳代謝性疾病[1]。線粒體病并非少見病，據英國的報道[1]，線粒體基因和核基因突變所引起的線粒體病的總體發病率約為1/4 800，目前尚無整體人群發病率的報道。其中線粒體DNAMT-TL1基因m.3243A>G(A3243G)位點突變是最常見的線粒體基因致病性點突變。該突變在人群中的發生率約為1/400，然而實際發病的m.3243A>G突變患者為0.035‰～0.163‰[2]，說明大部分的m.3243A>G突變攜帶者不發病。而且，m.3243A>G突變導致的線粒體病也是臨床表型最為復雜的類型，能夠累及到各個組織和器官，包括神經系統、骨骼肌和心肌、耳、眼、腎臟、肝臟和內分泌系統等。臨床表型可以表現為特定的綜合征如線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發作綜合征(MELAS綜合征)、Leigh綜合征等[3-4]，但大部分情況下僅表現為單個癥狀，或附加于其他疾病之上，甚至表現為不明原因的猝死[2]，給臨床識別造成很大的困難。最近，國內外學者在m.3243A>G突變的臨床表型、尤其是孕產期并發癥方面取得了諸多進展，本文對其所致的綜合征性和非綜合征的臨床表型和最新進展進行系統綜述。

本綜述首先通過Mitomap(https://www.mitomap.org)對MT-TL1 3243A>G突變所有文獻報道過的臨床表型進行搜索，共獲得文獻400篇，再通過Pubmed、Elsevier、萬方、知網等數據庫，以 “mitochondrial disease”、 “3243A>G mutation”、 “MT-TL1 3243A>G mutation”等作為檢索詞進一步搜索，并針對近年進展較多的表型擴大檢索，共瀏覽文獻約526篇。以臨床表型為側重點，精讀全文文獻110篇，除去綜述共101篇，其中歐洲50篇，北美14篇，澳大利亞6篇，日本14篇，新加坡1篇，中國16篇，最終引用文獻48篇，其中29篇發表于2015以后，基于國人的病例報道、臨床及基礎研究9篇。

1 神經系統和精神受損

1.1 神經系統受累的臨床綜合征 神經系統綜合征是m.3243A>G 突變最突出的臨床表型。中國的神經病學專家對神經系統線粒體病的臨床、病理和診療流程做了總結[5]，本文僅對涉及m.3243A>G突變的臨床綜合征進行綜述。其中以線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發作(MELAS)最為常見，約占所有m.3243A>G 突變患者的15%[6],而MELAS綜合征中80%可歸因于m.3243A>G突變[1]。MELAS多在青春期發病，卒中樣發作的臨床表現不僅有反復發作偏癱、皮質盲、頭痛和嘔吐、各種類型的失語等，發熱、抽搐、精神行為異常也較多見[7]。反復出現的卒中樣發作最終可導致癡呆和神經功能衰退。MELAS的影像學表現包括顳葉、頂葉和枕葉的大片狀異常信號，基底節鈣化、大腦和/或小腦萎縮，病灶的受累區域與動脈血管分布區域不一致是MELAS的影像學特點[8]。2002年Iizuka等[3]提出了MELAS的診斷標準：(1)至少一次卒中樣發作引起的急性神經功能缺損；(2)與神經功能缺損相對應的CT或者MRI顯示急性期顱內病灶；(3)CSF中乳酸水平升高；(4)肌肉活檢提示破碎紅纖維或者琥珀酸脫氫酶染色顯示強陽性的血管染色。該標準一直沿用至今。

Leigh綜合征又稱亞急性壞死性腦病，是一種較嚴重的線粒體腦病綜合征[9]，通常在嬰兒期或兒童期出現腦病、乳酸水平升高(乳酸中毒)、癇性發作、心肌病、呼吸異常和發育遲緩。影像學上表現為累及雙側基底節和腦干的雙側對稱性壞死灶和毛細血管增生，因此又稱紋狀體壞死綜合征。Leigh綜合征最常見的突變為MT-ATP6基因的m.8993T>G/C突變[9]。Leigh綜合征患者中m.3243A>G突變相對少見,Koga等[4]在1例10歲死亡的Leigh綜合征患者肌肉中，發現高異質性的m.3243A>G突變(突變載量92%)。

NARP綜合征是一種以周圍神經病、共濟失調、視網膜色素變性、癡呆為主要特征的臨床綜合征。該病于1990年由Holt等第一次報道，與Leigh類似，大部分的NARP綜合征病例與MT-ATP6基因m.8993T>G/C突變相關[10]。m.8993T>G/C突變引起的臨床表型與突變異質性有關，當異質性高時，患者常表現為Leigh綜合征，當異質性較低時，患者常表現為NARP綜合征[9]。最近也有關于MT-TL1基因m.3243A>G 突變引起NARP樣綜合征的報道[11]。

1.2 精神障礙 精神障礙可以是綜合征型線粒體病如MELAS和Leigh綜合征的常見癥狀，也可以在m.3243A>G突變患者中單獨出現，可以表現為精神行為紊亂、幻覺、學習障礙、人格障礙等，甚至出現精神分裂癥、驚恐障礙[12]。來自英國Newcastle的最新研究發現，精神癥狀在m.3243A>G突變患者中的出現頻率為69%，僅次于聽力損害、胃腸道癥狀，位居第三[6]。Verhaak等[13]對122例m.3243A>G突變患者的心理健康研究發現，26.4%和31.6%的患者分別表現出抑郁和焦慮的相關癥狀，其中抑郁評分高于健康對照，焦慮評分與對照無統計學差異。

1.3 偏頭痛 偏頭痛是反復發作性、多為單側、中重度、搏動樣頭痛，在普通成年人群中的年發生率約為12%[14]。偏頭痛在m.3243A>G突變患者中的發生率遠超過一般人群，約28%[15]，甚至可能是一些m.3243A>G突變攜帶者的唯一癥狀。頭痛是線粒體病患者的常見癥狀。來自中國上海華山醫院190例MELAS患者的研究[7]中，頭痛發生的比例高達74.3%。荷蘭學者[16]最近研究了62例線粒體病患者，發生頭痛的比例約55%，其中符合偏頭痛標準的占85%。英國Newcastle研究中心[17]的數據表明，除偏頭痛外，還有神經病理性疼痛、緊張性頭痛等其他發作形式，而在m.3243A>G突變的患者中，神經病理性疼痛的發生率和嚴重程度均明顯高于核基因和其他位點線粒體基因突變患者。偏頭痛事件高發的確切機制和影響因素并不清楚，但有證據[18]表明，血管內皮細胞、平滑肌細胞和神經系統的線粒體功能失調及其相互作用，有可能是誘發偏頭痛的病理生理級聯反應的起點。

1.4 周圍神經病 多發性周圍神經病在m.3243A>G突變患者中非常常見[19]，臨床表現從亞臨床的周圍神經損害到嚴重的周圍神經病，可以是多系統損害的表現之一，也可以單獨存在。一項涉及109例線粒體病的研究[20]發現，周圍神經病在MELAS患者中發生率約為90%，其中感覺軸索型占65%，感覺運動軸索型和感覺運動脫髓鞘型各占16%。

1.5 其他神經系統癥狀 小腦性共濟失調在m.3243A>G突變的患者中出現率約66%，是不容忽視的臨床表型[6]。進行性認知退行、腦容量縮小和廣泛腦白質病變也是綜合征性和非綜合征性m.3243A>G突變患者的重要特征[21]，也有罕見的臨床表現如亞急性進展性癡呆伴肌陣攣的報道[22]。

2 骨骼肌受累

2.1 骨骼肌受累的臨床綜合征 慢性進行性眼外肌麻痹(CPEO)和Kearns Sayre綜合征(KSS)是臨床常見的線粒體肌病綜合征[23]，CPEO主要表現為少年期起病、進行性的上瞼下垂和眼球運動障礙。而KSS的診斷則要求20歲之前發病的進行性眼外肌麻痹和視網膜色素變性，再加上下列癥狀之一：完全性心臟傳導阻滯、CSF蛋白定量>0.1 g/L或共濟失調。CPEO絕大多數由線粒體DNA的大片段缺失和部分核基因如POLG突變所導致，但也有m.3243A>G點突變導致CPEO的相關報道[24]。不同于CPEO，KSS則90%以上為散發病例，基因突變類型主要是線粒體DNA大片段缺失[23]，但也有1例m.3243A>G點突變導致KSS的相關報道[24]。肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維(MERRF)是臨床又一常見的線粒體肌病綜合征，主要表現為肌陣攣性癲癇、共濟失調、肌無力、肌肉活檢顯示破碎紅纖維(RRF)為主要特征。大多數病例與m.8344A>G點突變有關[25]。Fabrizi等[26]報道的1例肌陣攣性抽搐、步態不穩、智力發育遲緩、神經性耳聾的MERRF患者攜帶有m.3243A>G突變。

2.2 單純線粒體肌病 線粒體病肌肉受累的主要表現為運動不耐受、肌無力、肌痛和肌肉萎縮等。大多數肌肉無力是各種臨床綜合征如MELAS、CPEO、KSS、MERRF等的常見癥狀，也可僅僅表現為運動不耐受、發作性肌無力和肌肉酸痛等，被稱為單純線粒體肌病[27]。該病大多呈現慢性病程，少數可呈現重癥型線粒體肌病，表現為急性發作的肌肉疼痛、心悸、呼吸困難和四肢無力，乳酸酸中毒，嚴重時可危及生命[28-29]，表現為代謝危象。Zhou等[28]報道了3例重癥型線粒體肌病，其中1例在第一次發病就發生了心跳驟停而死亡，另外2例度過代謝危象后長期用藥，一直病情穩定。Pan等[29]總結了5例m.3243A>G突變引起的呼吸衰竭患者的臨床特征發現，本病均以急性呼吸衰竭為首發表現，表現為Ⅱ型呼吸衰竭、限制性通氣功能障礙，劇烈運動、疲勞、飲酒、鎮靜藥物都有可能為呼吸衰竭的誘因。

3 內分泌系統受累

3.1 線粒體源性糖尿病 內分泌系統最常見的表型是線粒體源性糖尿病[30]，占糖尿病人群的0.5%～2.8%[31]。在線粒體源性糖尿病中，約85%可歸因于m.3243A>G突變[31-32]。其中最常見的臨床綜合征是母系遺傳性糖尿病和耳聾(MIDD)[32]。該綜合征以早發型母系遺傳性糖尿病伴感音神經性耳聾為突出特點，后期也會出現其他系統的異常，如視網膜色素變性、黃斑變性、肌病等。線粒體源性糖尿病的主要特征包括發病年齡早、大部分表現為2型糖尿病、少部分早期出現酮癥酸中毒(約8%)，體重指數(BMI)普遍偏低，與2型糖尿病中89.6%的肥胖比例相比，線粒體源性糖尿病患者低體重比例達61.5%，對胰島素的敏感性也介于1型和2型糖尿病之間[30]。

3.2 內分泌系統受累的其他表現 其他的內分泌系統紊亂的受累腺體包括胰腺、甲狀腺、甲狀旁腺、垂體和性腺[33]。身材矮小是線粒體疾病患者的常見癥狀，可能是生長激素缺乏所致，也可能與胃腸功能不良導致能量攝入不足有關。

4 心臟受累

攜帶m.3243A>G突變的患者中，心臟受累主要表現為肥厚型或擴張型心肌病、預激綜合征、傳導阻滯、心房顫動等[34]。綜合征性的心臟表型主要有以短PR間隙和δ波為特征的Wolff-帕金森-懷特綜合征和病態竇房結綜合征。Malfatti等[34]分析了41例m.3243A>G突變患者的心臟異常，其中有18例出現了左室肥厚和功能障礙，7例出現Wolff-帕金森-懷特綜合征，4例傳導阻滯，1例心房顫動。在5年中位隨訪期內，11例患者死亡，死亡原因主要是心力衰竭和心臟驟停，且左心室肥厚是心臟不良事件的獨立預測因子。最近，英國Newcastle線粒體病中心報道了2例無癥狀的m.3243A>G突變攜帶者發生突然死亡，并將其定義為成人猝死綜合征(SADs)[2]。2例患者不僅在臨床癥狀、心超、動態ECG均無異常發現，而且尸檢顯示心臟大體結構也正常或輕微改變，卻在心肌中發現高的異質性m.3243A>G突變(90%和75%)和細胞色素c氧化酶(COX)顯著缺乏[2]。Imai-Okazaki等[35]隨訪了137例基因診斷明確的線粒體病患兒，發現合并心肌病是10年生存率降低的重要指標(18% vs 67%)。

5 視力和聽力受損

線粒體基因m.3243A>G突變引起的眼部癥狀并不少見，最常見的病變是色素性視網膜病變。這種病變可引起視力減退、視野缺損、夜盲等癥狀，病變可以持續幾年而無癥狀[36]。如果線粒體腦病累及視覺中樞，可導致皮質盲[8]。線粒體源性糖尿病的眼部并發癥不同于1型糖尿病和2型糖尿病，通常不表現為嚴重的糖尿病性視網膜病變[31]，反而以白內障、黃斑病變和視神經萎縮居多[32]。

聽力損害是線粒體病最常見的臨床表現之一。英國Newcastle線粒體病研究中心一項涉及238例m.3243A>G突變的研究中，高達81%的患者有聽力損害，是出現頻率最高的癥狀[6]。聽力損害是綜合征性線粒體病MIDD的必備癥狀和MELAS綜合征的常見癥狀，也可以單獨出現。聽力損害類型主要表現為感音神經性耳聾[36]，也可以出現周圍性的前庭功能受損[37]。

6 胃腸道受累

胃腸道癥狀包括嘔吐、腹瀉、便秘和胃腸不適，常常被認為是線粒體病的非特異性癥狀。MELAS綜合征患者中頭痛、嘔吐經常作為首發癥狀并在復發時反復出現[8]。在英國Newcastle線粒體病中心的研究中，有76%的m.3243A>G突變患者有胃腸道癥狀，出現頻率僅次于耳聾，位居第二[6]。在中國的涉及190例MELAS患者的研究中，嘔吐出現的比例為65.58%[7]。假性腸梗阻作為m.3243A>G突變的線粒體病患者重要且容易被忽視的癥狀，也常是預后不良的重要提示指標[38]。假性腸梗阻是指以長期的惡心和嘔吐、腹痛、與嚴重便秘有關的明顯腹脹為主要表現，影像學顯示腸袢擴張伴或不伴有胃擴張的臨床綜合征[39]。在一項涉及226例m.3243A>G突變患者的研究中，有30例出現了假性腸梗阻，其中有14例假性腸梗阻與MELAS綜合征同時存在[40]。另外，罕見家系如假性腸梗阻合并糖尿病和復發性胰腺炎也有報道[41]。兒童期發病的患者中在基因型和臨床表型與成年患者有所不同，但MELAS綜合征、肌病仍是最常見的臨床表型[42]。胃腸道受累在兒童中也極為常見，一項涉及100例m.3243A>G突變患兒的研究[43]表明，癲癇(76%)、身材矮小(75%)、嘔吐(55%)分別是兒童期m.3243A>G突變最常見的臨床表現。

7 妊娠和分娩

線粒體病的孕產婦發生流產、早產、先兆子癇等產科并發癥均明顯高于正常孕產婦[44]。與其他類型線粒體病相比，m.3243A>G突變的孕婦患者發生妊娠期糖尿病、剖腹產比例和早產的風險均高于其他類型線粒體疾病的孕婦[45]。De Laat等[46]回顧性分析了46例m.3243A>G突變的孕產婦共98次妊娠，早產發生率為25.3%，先兆子癇發生率為12%，妊娠期糖尿病為11%。Feeney等[45]等對照分析了67例孕婦(包括m.3243A>G突變28例，其他線粒體疾病39例)的并發癥，發現攜帶m.3243A>G突變的孕婦發生孕期糖尿病(16.1%)、呼吸困難(11.3%)、妊娠高血壓(35.5%)、緊急剖腹產(24.4%)的比例明顯多于其他線粒體病孕婦(分別是3.4%、6.9%、12.6%、10.3%)，而她們所生的67個活產嬰兒中，早產率高達53.3%，其中<32周齡的極度早產兒占12.9%。這些結果提示m.3243A>G突變的孕婦發生圍產期并發癥和流產、早產的風險非常大，需要臨床醫生在遺傳咨詢和孕產婦照料方面密切關注。

8 其他癥狀

線粒體起源的糖尿病患者與其他的糖尿病患者相比，有更高的三酰甘油水平，這也增加了患心血管疾病的風險[30]。除了內分泌腺受累外，外分泌腺的功能也可能累及，如胰腺的外分泌功能受累常出現脂肪瀉[30]。多毛也是MELAS綜合征的常見卻容易被忽略的癥狀，發生率約為67.57%[7]，通常出現在背部、腰骶部和四肢[38]。

9 病程和預后

m.3243A>G突變引起的線粒體病的病程和預后受多種因素的影響，首先m.3243A>G突變的異質性是影響臨床表型和預后的主要因素，突變的異質性水平越高，發病的年齡也越年輕，患者往往有更嚴重的臨床表型[15]。核基因對m.3243A>G的臨床表型也可能存在修飾作用[6]。由于臨床表型的高度異質性，m.3243A>G突變患者的生存期并無大樣本報道。華山醫院團隊分析了64例MELAS綜合征患者，發現MELAS的中位生存時間為12年，性成熟前(<14歲)發病的患者中位生存時間(8年)明顯短于性成熟后發病者(21年)[47]。在成年人中，最常見的致死原因包括心源性猝死[34]、癲癇持續狀態、卒中樣發作、吸入性肺炎、膿毒癥、麻痹性腸梗阻、代謝性酸中毒[48]。

10 總結

線粒體DNA m.3243A>G突變所致的臨床表型具有很強的異質性，既有嚴重的致命的綜合征，又有寡癥狀甚至無癥狀患者，臨床上注意識別提示性的癥狀至關重要，如反復嘔吐、早發型糖尿病、耳聾、流產家族史、多系統受累等。其次，由于m.3243A>G突變異質性與癥狀的嚴重性不是絕對正相關，尤其是成人猝死綜合征的發現，提示我們對無癥狀攜帶者的篩查和預防也顯得尤為重要。第三，m.3243A>G突變婦女超高的孕產期并發癥和早產率，也給婦產科、兒科、遺傳咨詢等相關專業提出嚴峻的挑戰。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

貢獻說明：沈夕雅撰寫文章；夏鈺收集和編輯文獻；都愛蓮指導、論文修改。