ICIs在治療NSCLC中的研究進展

周廣華 綜述 林琳 審校

據《2012全球癌癥統計》[1]信息公布，全球肺癌發病率和病死率分別是13%和20%，均居癌癥病例首位，其中約80%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。由于大多數NSCLC患者被發現時已失去手術指征，化療成為其唯一選擇，故中位總生存率(median overall survival，mOS)僅為1年左右[2]。研究顯示，近年來興起的靶向治療可延長相關驅動基因(如EGFR、ALK、BRAF等)表達陽性的NSCLC患者的無進展生存期(progression-free survival，PFS)，但不可避免的會產生繼發性耐藥[3]。因此，尋求其他有效的NSCLC治療策略顯得尤為重要。

免疫治療是指通過主動刺激來提高宿主免疫反應，增強機體抗腫瘤免疫應答，促進腫瘤細胞凋亡。對于驅動基因表達陽性的NSCLC患者，靶向藥物常是其一線首選，而對于表達陰性或化療后進展的患者，免疫治療具有相當不錯的療效。與化療和靶向治療相比，免疫治療帶來最大的優勢是能夠獲得持久應答，長期生存獲益。在NSCLC的免疫治療研究中，目前進展最快的是免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)。免疫檢查點包括細胞毒T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)、程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)和程序性死亡受體1配體(programmed death 1 ligand，PD-L1)，腫瘤細胞可以通過激活這些分子的信號通路，抑制T細胞活性，從而產生免疫逃逸。ICIs通過解除T細胞抑制狀態，使其正常活化，進而對腫瘤細胞產生殺傷作用。目前世界范圍內進入臨床研究的ICIs包括抗CTLA-4單克隆抗體、抗PD-1單克隆抗體和抗PD-L1單克隆抗體。本文就近年來ICIs在NSCLC中的臨床研究進展作一綜述。

單藥治療

一、抗CTLA-4單克隆抗體

CTLA-4是一種表達于T細胞上的白細胞分化抗原，與配體B7-1/B7-2分子蛋白結合可調節T細胞活化幅度，包括下調Th細胞活性，增強Treg細胞免疫抑制活性，而抗CTLA-4單克隆抗體可通過解除T細胞活化抑制信號，恢復T細胞的活化和增殖，增強抗腫瘤免疫應答[4]。

Ipilimumab是一種抗CTLA-4的單克隆IgG1抗體，已于2011年被美國食品與藥品監管局(FDA)批準用于治療轉移性黑色素瘤。在一項針對未經化療的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的研究[5]中，將204例患者隨機等分為三組，依次為Ipilimumab聯合紫杉醇(Paclitaxel)和卡鉑(Carboplatin)治療4周期后改為安慰劑聯合Paclitaxel和Carboplatin治療2周期組(順序組)、安慰劑聯合Paclitaxel和Carboplatin治療2周期后改為Ipilimumab聯合Paclitaxel和Carboplatin治療4周期組(倒序組)、安慰劑聯合Paclitaxel和Carboplatin治療6周期(對照組)，結果顯示：倒序組與對照組的PFS分別為5.7個月和4.6個月，mOS分別為12.2個月和8.3個月，可見倒序組療效較好，而比較順序組與對照組發現差異不明顯，PFS和mOS分別為4.1和9.7個月。此外，Hidehito等[6]對日本地區進展期NSCLC患者進行研究后認為，聯合Paclitaxel和Carboplatin的Ipilimumab推薦劑量為10 mg/kg。

Ipilimumab是較早開展針對NSCLC的一種單抗藥物，通常與其他藥物聯合治療NSCLC，推薦劑量10 mg/kg，相關聯合治療臨床試驗已在下文闡述。而另一種抗CTLA-4單克隆抗體Tremelimumab主要用于治療其他實體腫瘤(如惡性尿路上皮瘤等)。

二、抗PD-1單克隆抗體

PD-1蛋白由PDCD1基因編碼，廣泛表達于T細胞、B細胞和NK細胞等，與其配體PD-L1和PD-L2結合可負性調節機體免疫應答[7]。有研究表明，PD-1過度表達與CD8+T細胞功能障礙和免疫應答受損有關，在NSCLC患者中，T細胞活性因其表面PD-1異常表達而受到過度抑制，從而導致癌細胞發生免疫逃逸[8]。

Nivolumab是一種抗PD-1的單克隆IgG4抗體，FDA于2015年批準Nivolumab用于經化療后復發的進展期NSCLC患者。基于Checkmate-017、Checkmate-057和Checkmate-078等三項臨床試驗的研究結果，Nivolumab在晚期NSCLC二線治療的地位已得到公認，并被作為美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦。Brahmer等[9]對Nivolumab和Docetaxel(多西紫杉醇)進行了一項對比研究，將272例經化療后復發的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者隨機分兩組，分別給予Nivolumab(3 mg/kg，每2周1次)和Docetaxel(75mg/m2，每3周1次)進行治療，結果顯示：Nivolumab和Docetaxel組的mOS分別為9.2個月和6.0個月，且Nivolumab組死亡率比Docetaxel組低41%左右，不良反應發生率也遠低于Docetaxel組。

在編號為CheckMate-568的研究中，Ready等[10]評估了Nivolumab聯合Ipilimumab一線治療療效與PD-L1表達和腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden，TMB)的關系，對288例未經治療的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者給予Nivolumab(3 mg/kg，每2周1次)聯合Ipilimumab(10 mg/kg，每6周1次)治療，在288例表達PD-L1和120例可測TMB的患者中分別有252例和98例可供評價，結果顯示：PD-L1表達1%、>1%和<1%的患者客觀反應率(objective response rate，ORR)分別為30%、41%和15%，且ORR隨著TMB的升高而增加，這提示Nivolumab聯合Ipilimumab作為晚期NSCLC患者的一線治療是有效和可耐受的。

Pembrolizumab(MK-3475)是另一種高選擇性的抗PD-1單克隆IgG4抗體，于2016年10月獲得FDA批準用于未經治療的具有較高PD-L1表達的轉移性NSCLC患者。

Garon等[11]評估了Pembrolizumab抑制PD-1對晚期NSCLC患者的有效性和安全性，結果發現Pembrolizumab具有可接受的副作用，在晚期NSCLC患者中顯示出抗腫瘤活性，且PD-L1表達≥50%與Pembrolizumab療效的提高相關。Chatterjee等[12]也研究發現Pembrolizumab在2 mg/kg至10 mg/kg劑量之間的有效性和安全性并沒有不同。

Herbst等[13]隨機將1034例PD-L1表達≥1%的進展期NSCLC患者分為三組，分別給予Pembrolizumab 2 mg/kg(A組，345例)、10 mg/kg(B組，346例)和Docetaxel 75mg/m2(C組，343例)進行每3周1次的治療，分別比較了在全部病例和PD-L1表達≥50%的442病例(其中A組139例，B組151例，C組152例)中三組的相關指標，結果顯示：在全部病例中，三組mOS分別是10.4個月、12.7個月和8.5個月，ORR分別是18%、18.5%和9.3%；在PD-L1表達≥50%的病例中，三組mOS分別是14.9個月、17.3個月和8.2個月，ORR分別是30.2%、29.1%和7.9%。可見，無論劑量如何，Pembrolizumab的療效都顯著優于Docetaxel，在PD-L1表達≥50%時Pembrolizumab表現出更好的療效，且與劑量基本無關。

Reck等[14]比較了Pembrolizumab與一線化療在未經治療的PD-L1表達≥50%的進展期NSCLC患者中的療效差異，將305例符合入組標準的患者隨機分為兩組(Pembrolizumab治療組154例，一線化療組151例)，分別給予Pembrolizumab 200 mg/kg，每3周1次與Pemetrexed和Carboplatin/Cisplatin(順鉑)標準化療方案治療，結果顯示：兩組的mPFS分別是10.3個月和6.0個月，ORR分別是44.8%和27.8%，表現出了 Pembrolizumab的優越療效。美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)公布的Keynote-042[15]研究結果也證實Pembrolizumab單藥一線治療PD-L1表達≥50%的晚期NSCLC患者的臨床療效。

上述臨床研究結果顯示，Nivolumab的安全性顯著優于傳統化療藥物，推薦劑量為3 mg/kg；Pembrolizumab一線或二線治療NSCLC效果明顯優于既往化療方案，在PD-L1高表達患者中療效更佳，且其療效表現為非劑量依賴性。此外，這兩種藥物各自聯合Ipilimumab治療化療后進展的NSCLC均顯示出了較單一化療更好的療效和安全性。這可能與化療在殺死免疫抑制性細胞時，間接促進腫瘤細胞釋放免疫原性物質，增強腫瘤抗原的提呈數量，從而增強T細胞的免疫應答有關[16]。因此，ICIs聯合化療或可成為NSCLC患者的一線治療方案。

三、抗PD-L1單克隆抗體

PD-L1是PD-1的主要配體，它通過與PD-1和B7-1(CD80)受體的相互作用而負調控免疫應答。抗PD-L1單抗作用于PD-L1與PD-1、B7-1的結合位點，解除T細胞活性受抑狀態，增強抗腫瘤免疫應答。目前，針對NSCLC的抗PD-L1單抗主要包括BMS-936559、Atezolizumab(MPDL3280A)、Durvalumab(MEDI4736)和Avelumab。

BMS-936559[17]是針對NSCLC開展的第一個進行臨床研究的抗PD-L1單抗，結果卻并不樂觀，ORR僅為10%，31%的患者在6個月無腫瘤進展，目前已不進行臨床研究。

Atezolizumab(MPDL3280A)是一種人源化抗PD-L1單克隆IgG1抗體，于2015年2月被FDA批準用于標準化療后出現進展的NSCLC患者。2015年ASCO公布對88例NSCLC患者的臨床試驗結果，ORR為23%，mOS為16個月，1年生存率為63%，且在PD-L1表達較高的患者中發現了較好的結果[18]。在兩項‖期臨床試驗中，Peters等[19]659例PD-L1表達陽性的NSCLC患者按化療次數分為三組(A組：未化療，139例；B組：化療一次，268例；C組：化療≥2次，252例)，均給予Atezolizumab 1200 mg/kg，每3周1次治療，結果發現：三組ORR分別是19%、17%和17%，mOS分別是23.5個月、15.5個月和13.2個月，三組均未見明顯不良反應，這顯示出了Atezolizumab良好的一線治療前景。Fehrenbacher等[20]將287例PD-L1表達陽性、經化療后進展的NSCLC患者隨機分為Atezolizumab治療組(144例)和Docetaxel治療組(143例)，分別給予Atezolizumab 1200 mg/kg和Docetaxel 75 mg/m2,、每3周1次進行治療，結果顯示：兩組的mOS分別是12.6個月和9.7個月，且總生存率的提高與PD-L1表達的增高有關，這提示PD-L1表達或可作為Atezolizumab療效的預測因子。在一項Ⅲ期臨床試驗(OAK)中，Rittmeyer等[21]將850例經化療后進展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者隨機1:1分為Atezolizumab治療組和Docetaxel治療組，分別給予Atezolizumab 1200 mg/kg和Docetaxel 75mg/m2,、每3周1次進行治療，結果顯示：兩組中PD-L1表達陽性的患者mOS分別是13.8個月和9.6個月，且在PD-L1表達陰性的患者中，Atezolizumab仍表現出比Docetaxel更好的療效(mOS為12.6個月)，且均表現出良好的安全性。在最新的后續OAK臨床試驗[22]中也得出了相似的結論，再次肯定了Atezolizumab的一線和二線治療有效性和安全性。

Durvalumab(MEDI4736)也是一種高親和力抗PD-L1單克隆IgG1抗體，它不影響PD-1和PD-L2之間的相互作用，這可能避免與之相關的免疫毒性，已于2018年2月被FDA批準用于治療化療后無進展的局部晚期NSCLC患者。Antonia等[23]對304例(79%先前接受過化療)ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者給予Durvalumab 10 mg/kg，每2周1次進行治療，直至病情出現進展或嚴重毒性反應，在PD-L1表達≥25%和PD-L1表達<25%的患者中ORR分別是21.8%和6.4%，mOS分別是16.4個月和7.6個月，PFS分別是2.6個月和1.4個月，毒性反應發生率和嚴重程度均較低，這肯定了Durvalumab在單藥治療PD-L1表達≥25%的晚期NSCLC患者中有效性和安全性。一項臨床試驗評估了Durvalumab作為三線或更晚期單藥治療轉移性ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的療效，Marina等[24]將444例已經至少2次治療后的進展期NSCLC患者分為三組(A組：111例，EGFR/ALK表達陽性；B組：265例，EGFR/ALK表達陰性；C組：68例，EGFR/ALK表達陰性且PD-L1表達≥90%；A、B組中均有PD-L1表達<25%或≥25%)，均給予Durvalumab 10 mg/kg，每2周1次進行治療，結果顯示：在A、B組中，PD-L1表達≥25%的患者比PD-L1表達<25%的患者表現出更高的mPFS(median progression-free survival，mPFS)(A組：2.2個月vs1.9個月；B組：3.3個月vs1.9個月)，C組的1年生存率最高(A：B：C為40.0%：47.7%：50.8%)，這肯定了Durvalumab作為三線或更晚期單藥治療轉移性ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的療效。

Avelumab是一種新型抗PD-L1單克隆IgG1抗體，目前尚處于臨床試驗階段。Gulley等[25]評估了Avelumab對化療后出現進展或復發的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中的療效，對184例患者給予Avelumab 10 mg/kg，每2周1次進行治療，直至出現不可耐受毒性反應，結果顯示：有22例得到了有效的藥物控制，僅16例出現嚴重毒性反應，這提示Avelumab在進展性或治療耐藥的NSCLC患者中表現出可接受的安全性和抗腫瘤活性，為進一步研究Avelumab提供了試驗依據。Barlesi等[26]評估了Avelumab和Docetaxel對化療后出現進展或復發的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中的有效性和安全性，將792例患者1 ∶1隨機分為Avelumab組(264例PD-L1陽性)和Docetaxel組(265例PD-L1陽性)，在PD-L1陽性的患者中，兩組的mOS分別是11.4個月和10.3個月，未見明顯差異性，但在安全性方面，兩組的嚴重不良反應發生率分別是9%和21%，這肯定了Avelumab的良好安全性，但同時也透露出PD-L1或不能作為Avelumab的療效預測因子。其他與Avelumab相關的后續試驗仍在不斷開展中，這或可為NSCLC患者增加一種治療方案。

抗PD-L1單克隆體是一種較為新興的ICIs，其中Atezolizumab已在一線和二線治療中顯示出了很好的療效，其療效同樣顯示出對PD-L1高表達的依賴性，是最有一線應用前景的藥物；Durvalumab也在三線或更晚期治療上具有顯著的臨床價值，而Avelumab作為一種新型藥物也顯現出了良好的安全性和抗腫瘤療效。

聯合用藥

一、免疫聯合化療

Langer等[27]在一項‖期試驗中比較了Pembrolizumab聯合不同化療方案對NSCLC患者的療效，74例患者(51例PD-L1表達≥1%，17例PD-L1表達≥50%)被隨機分為三組(A組25例，B組25例，C組24例)，分別每3周1次給予A組Pembrolizumab 2 mg/kg聯合Carboplatin、Paclitaxel 200 mg/m2；B組Pembrolizumab 2 mg/kg聯合Carboplatin、Paclitaxel 200mg/m2、Bevacizumab (貝伐珠單抗，抗血管內皮生長因子單抗)15 mg/kg；C組Pembrolizumab 2 mg/kg聯合Carboplatin、Pemetrexed (培美曲塞，抗葉酸制劑)500mg/ m2。在PD-L1表達≥50%的病例中ORR為70%(其中A組56%、B組50%、C組75%)，在PD-L1表達≥1%的病例中ORR為57%(其中A組53%、B組50%、C組69%)，而PD-L1表達<1%的病例ORR為54%(其中A組44%、B組40%、C組75%)，療效未見明顯PD-L1表達依賴性。依據此試驗結果，FDA已于2017年5月批準Pembrolizumab聯合Carboplatin、Pemetrexed用于一線治療晚期NSCLC患者(無EGFR/ALK突變)，標志著晚期NSCLC治療模式進入了新階段(免疫聯合化療)。Gandhi等[28]又進行了一項Ⅲ期試驗，將616例晚期NSCLC患者(無EGFR/ALK突變)隨機分為兩組，在Carboplatin、Pemetrexed一線化療的基礎上，分別給予Pembrolizumab 2 mg/kg或安慰劑聯合治療，結果發現：PFS在Pembrolizumab組為8.8個月，而安慰劑組僅為4.9個月，且大大降低了嚴重不良反應發生率，但療效依舊未見明顯PD-L1表達依賴性。值得肯定的是，兩期試驗均表明Pembrolizumab聯合化療明顯優于一線化療。

2019年NCCN指南推薦Pembrolizumab單藥或聯合Carboplatin、Pemetrexed治療PD-L1≥50%的NSCCL患者，且優先選擇Pembrolizumab單藥。但ORR在Ⅲ期試驗[28]Pembrolizumab聯合化療為61.4%，顯著高于Ⅱ期試驗[27]Pembrolizumab單藥44.8%，OS在兩期試驗中無明顯差異，故Pembrolizumab聯合化療是否優于Pembrolizumab單藥仍需更多臨床數據證實。

在PD-L1單抗中，Rivero等[29]在一項Ⅲ期試驗中，比較了Atezolizumab聯合Carboplatin、Pemetrexed與單一化療在晚期NSCLC患者中的療效差異，結果發現： PFS顯著優于單一化療(7.6個月vs 5.2個月)，OS也具有明顯優勢(18.1個月vs 13.6個月)。與此同時，研究者發現與PD-1單抗不同的試驗結果，Atezolizumab聯合化療表現出PD-L1表達依賴性，即PD-L1低表達的患者表現出與單一化療無差異的試驗結果，而PD-L1≥50%的療效明顯優于單一化療。這些試驗結果表明，PD-1和PD-L1單抗的適宜人群有所不同，仍有待發現新型生物標志物。

二、雙免疫聯合治療

在一項Ⅲ期試驗[30]中，Hellmann等比較Nivolumab(3 mg/kg，每2周1次)聯合Ipilimumab(1 mg/kg，每6周1次)與一線化療在晚期NSCLC患者中的療效和安全性，將2220例患者隨機分為兩組，結果發現：Nivolumab聯合Ipilimumab顯著優于一線化療，mPFS分別為7.2個月和5.5個月，ORR分別為45.3%和26.9%，且未見PD-L1表達依賴性。Gubens等[31]評估了Pembrolizumab聯合Ipilimumab二線治療進展期NSCLC患者的療效，對44例符合入組標準的患者給予Pembrolizumab(2 mg/kg)聯合Ipilimumab(1 mg/kg)治療，結果顯示：ORR為30%，mOS為10.9個月，均較以往標準二線治療更好，這提示Pembrolizumab聯合Ipilimumab對復發患者仍具有抗腫瘤活性。而在另一項失敗的Ⅲ期試驗中，Durvalumab聯合Tremelimumab未見優于Durvalumab單藥或一線化療的療效，這表明雙免疫聯合治療應用臨床具有一定局限性。

總結與展望

在精準治療時代，針對腫瘤的靶向治療與免疫治療成為除傳統放化療之外的有力武器，免疫治療更是近年來肺癌治療研究領域令人矚目的焦點，不斷更新肺癌治療的策略和理念。然而，許多問題仍然沒有解決，目前所使用的各種ICIs所顯現出的療效在不同人群中仍然存在較大差異，抗PD-L1單抗具有明顯的PD-L1表達依賴性，而抗PD-1單抗卻未尋找到合適的生物標志物，因此尋找新型生物標志物，以選擇更有可能對ICIs作出反應的患者及最佳治療方式，是今后研究的重點。在聯合治療方面，多項臨床試驗數據已表明免疫聯合化療明顯優于單一化療方案，但是否優于免疫藥物單一治療仍有待試驗進一步證實。雙免疫療法臨床試驗剛剛起步，雖初見成效，但同時也已得到許多令人失望的結果。

對NSCLC精準治療的探討仍是任重而道遠，只有深入持久地開展后續研究，不斷細化，才可能取得突破性的進展。今后還需繼續探索更優的治療方案，尤其是聯合方案選擇、給藥劑量、給藥時機以及給藥療程，給患者多種藥物治療選擇，最大限度提高其生存期。