靜脈注射免疫球蛋白輔助治療膿毒癥研究進展

石安琪 王俊 程緒梅 唐莉歆

膿毒癥是一種由感染引起的病理、生理、生化異常的綜合征，是由于宿主對感染的反應失調而導致危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥是非冠狀動脈重癥監護病房的主要死亡原因，所有醫院死亡率可達30%[2]。目前膿毒癥的發病率正在增加，但確切的發病率尚不清楚[1]。膿毒癥合并器官功能障礙被稱為嚴重膿毒癥，可進展為膿毒性休克，使死亡率進一步升高，伴有膿毒性休克的死亡率甚至超過50%[3-4]。對膿毒癥及膿毒性休克的早期識別，和包括經驗性使用抗生素、維持內環境穩定及血流動力學穩定等治療，是膿毒癥、膿毒性休克的早期治療基礎[5],但這些治療并不能消除膿毒癥和膿毒性休克特有的炎癥失衡和免疫調節以及之后長時間免疫抑制[6]。數十年來，嚴重感染患者是否可以在常規治療基礎上加用靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins，IVIg)作為輔助治療，一直存在爭議。本文就靜脈注射免疫球蛋白輔助治療膿毒癥、膿毒性休克研究進展作一綜述。

膿毒癥、膿毒性休克的診斷標準

對于感染或疑似感染的嚴重患者，當膿毒癥相關器官衰竭評分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA )≥2分時可考慮診斷膿毒癥。臨床工作中，常用簡單易行的快速膿毒癥相關序貫器官衰竭評分(quick Sequential Organ Failure Assessment,qSOFA)初步評估；包括呼吸頻率≥22次/分、意識改變、收縮壓≤100 mmHg，滿足其中至少兩項時，則需進一步評估是否存在臟器功能障礙[3,7]。

膿毒性休克是在膿毒癥的基礎上，出現持續性低血壓，在充分容量復蘇后仍需血管活性藥來維持平均動脈壓(MAP)≥65 mm Hg，以及血乳酸水平>2 mmol/L[3]。

靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥、膿毒性休克的免疫基礎

膿毒癥、膿毒性休克時，患者存在嚴重免疫功能紊亂，正常人血清IVIg的半衰期約3周，但在膿毒癥或嚴重感染條件下IVIg消耗較多，半衰期較短，血清免疫球蛋白濃度常有降低[8-10]。有多項研究指出，低血漿IgG、IgM和IgA的聯合存在與嚴重膿毒癥患者的生存率降低有關[11-12]。而IVIg是由健康獻血者的血漿分離產生的，包含了IgG、IgM、IgA等多種免疫球蛋白，因此提供了較多噬菌素和多種特異性抗體，可以結合多種抗原且具有多種結合位點[13-15]。目前研究顯示，IVIg治療膿毒癥的機理包括[16-18]：(1)IVIg含有廣泛的針對多種微生物抗原的調理和中和抗體；(2)識別和清除病原體及毒素；(3)可抑制炎癥上游介質的基因轉錄，清除和抑制炎癥下游介質轉錄的基因；(4)調節細胞因子的釋放及其免疫調節作用；(5)抗免疫細胞凋亡等。其中IgG可抑制活化的人白細胞中促炎細胞因子的產生[19]；IgA對脂多糖刺激的人單核細胞和外周血單核細胞亦具有有效的抗炎作用[20]；IgM還可介導對凋亡細胞的清除，可能減弱膿毒癥誘導的免疫功能障礙[18]，并且IgM的毒素中和和細菌凝集作用比IgG更有效[21]，富含IgM的制劑對革蘭氏陰性菌的殺滅率亦高于純IgG制劑[22]。而與全身炎癥反應綜合征及嚴重膿毒癥患者相比，膿毒性休克患者血清IgM明顯降低[23]。

靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥、膿毒性休克的臨床應用

IVIg制劑目前分為兩大類，一類是標準的IVIg，其中IgG 含量>96%;另一類是富含IgM制劑的免疫球蛋白(intravenous IgM-enriched immunoglobulins，IVIgGM)中含38 g/L IgG、6 g/L IgM、6 g/L IgA，更接近人血漿情況[21]。膿毒癥及膿毒性休克時IVIg的應用有一定的理論基礎，但患者是否獲益及應用時機、劑量和療程尚存在一定爭議。

一、膿毒癥、膿毒性休克患者使用靜脈注射免疫球蛋白是否獲益

自20世紀80年代以來，IVIg常作為嚴重感染的輔助治療，但患者是否從中獲益一直存在爭議，各研究結果有高度異質性。Karl Werdan等人納入的647例患者的前瞻性多中心雙盲研究指出，IVIg的使用雖可縮短患者機械通氣時間，但不能降低膿毒癥和膿毒癥誘導的多器官衰竭的死亡率[24];Yusuke Iizuka等人的研究通過回顧960例膿毒癥患者亦指出低劑量的IVIg對膿毒癥患者的死亡率無顯著影響[25];Ildiko Toth 等人[26]及Jessica Darenberg[27]等人的研究結果亦支持這個觀點。但亦有多項研究支持膿毒癥、膿毒性休克時IVIg的輔助治療可降低患者死亡率[28-30]。兩項分別納入246例及納入381例膿毒癥患者的回顧性隊列研究均發現，IVIgGM輔助治療可明顯降低死亡率[31]，并且IVIgGM的輔助治療效果比標準的IVIg效果更好[16, 21, 32]，感染多重耐藥菌患者也可獲益[33]。上述研究結果差異較大，考慮與研究基線不同，異質性較大相關。目前已有多項薈萃分析結果表明，IVIg治療可降低成人嚴重膿毒癥或感染性休克患者的死亡率[22,32,34-35]；IVIgGM治療膿毒癥、膿毒癥休克的效果顯著，甚至可降低成人膿毒癥死亡率達34%[16,31,36]。但目前各研究納入的樣本量小，研究質量欠佳等方法學上存在一定問題，結論可信度欠佳。

二、靜脈注射免疫球蛋白的應用時機及劑量

早期、高劑量的使用 IVIg可改善預后[32-33]。Berlot等人的研究發現 IVIg的有效性，取決于膿毒癥發生與IVIg使用之間的時間間隔，每延遲一天，死亡風險將增加約3%[37]。當IVIg中IgA和IgM含量更多時，對患者預后的改善效果更佳[32]。在膿毒癥指南的標準治療方式基礎上，若在膿毒性休克出現后24小時內予以IVIgGM制劑輔助治療可降低死亡率，相比后接受IVIg治療的患者，有更好的預后[30-31,37]；膿毒性休克出現后24小時內予以IVIgGM輔助治療死亡率可降低21.1%[36]。

研究發現低劑量的IVIg對膿毒癥患者的死亡率可能無明顯影響，需要大劑量的IVIg才能達到抗炎效果[25,34]。最近的一項的薈萃分析通過比較不同給藥總劑量對于膿毒癥的療效，亦發現高劑量IVIg比低劑量IVIg有效，在一定范圍內存在劑量效應關系；該研究發現總劑量1.5～2 g/kg可能是治療膿毒癥最有效的方法；0.45～0.5 g/kg不能降低患者死亡率[34]。并且在總劑量不變的情況下，單次給藥的治療效果似乎較分次給藥的治療效果更佳[8]。

關于膿毒癥患者的IVIg療程尚無定論，Ilaria Cavazzuti等人指出早期給予VIgGM輔助治療3天，患者30天死亡的絕對風險將降低約20%[36]。而Cécile Aubron等人認為IVIg可能至少5天的療程才可改善預后[32]。但上述研究IVIg的給藥方式及劑型有一定臨床差異，且樣本量較小，這些差異可能對臨床結局有一定影響。

當然早期給予適當的抗生素治療和生命支持措施是提高膿毒癥患者生存率的重要因素，IVIg需與足夠的抗生素聯合使用時，才可提高患者存活率[5,38]。

小 結

早期、大劑量的IVIg輔助治療膿毒癥可能獲益，目前尚無大樣本多中心的隨機對照研究證實免疫球蛋白在輔助治療膿毒癥有明顯獲益，需要多中心、大樣本、高質量的研究進一步證實。