兒童Bickerstaff腦干腦炎重疊Guillain-Barré綜合征1例

毛丹丹，胡文廣，李思秀

Bickerstaff腦干腦炎(BBE)是一種罕見的以眼外肌麻痹、共濟失調、意識障礙為特征的自身免疫性腦炎，1957年由Bickerstaff首次報道并命名為“腦干腦炎”[1]。因其可能和Guillain-Barré綜合征(GBS)、Miller-Fisher綜合征(MFS)的病理生理過程相互關聯，臨床表現類似，臨床上稱之為GBS譜系疾病[2-3]。目前國際上針對BBE重疊GBS的大宗流行病學數據較少，2003年日本學者對62例成人BBE臨床資料分析發現，60%患者有肢體乏力表現[4]。兒童BBE重疊GBS多為個案報道，且國內文獻較少，現將成都市婦女兒童中心醫院2016年12月收治的1例BBE重疊GBS報道如下，患兒家長已簽署知情同意書。

1 病例患兒，女，4歲5個月，因“進行性肢體乏力、頭暈3 d，非噴射狀嘔吐1 d”于2016年12月25日入院。病前2周有咳嗽等上呼吸道感染表現。否認頭顱外傷及誤服藥物史。12月27日疾病進展至高峰，出現嗜睡、煩躁、下肢疼痛，心率減慢伴不齊，伴自覺發熱、肢體抖動等自主神經功能紊亂癥狀，四肢肌力進行性下降，表現為雙上肢可上抬，但持物不穩，不能獨坐、翻身困難，當天神經系統查體：體溫36.2 ℃，心率60次/min，呼吸18次/min，血壓92/55 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。嗜睡狀，伴陣陣煩躁，意識內容正常，語調、語速正常，呼吸節律規則，雙瞳等大等圓，對光反射靈敏，雙眼外展、內收、上視及下視均受限，無眼瞼下垂，無眼震，雙側額紋、鼻唇溝對稱，懸雍垂居中，咽反射存在，聳肩有力；頸強直，Kernig征、Brudzinski征及Babinski征均陰性；雙上肢肌力Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅰ級，四肢肌張力降低；腹壁反射正常，雙側橈骨膜反射引出，雙側跟腱反射引出減弱，雙側肱二頭肌反射、肱三頭肌反射及雙膝反射未引出；指鼻試驗欠準，其余共濟運動如跟-膝-脛試驗、Romberg征因患兒肌力降低明顯且患兒配合程度差未查。入院后血生化、血常規、乙肝標志物、抗核抗體譜、清醒EEG均正常。12月25日頭顱MRI及全脊柱MRI未見異常。12月27日行腰椎穿刺檢查，CSF壓力102 mmH2O(正常值40～100 mmH2O，1 mmH2O=0.0098 kPa),有核細胞數3×106/L；CSF蛋白800.4 mg/L(150～450 mg/L)； CSF寡克隆區帶(OB)正常。雙下肢神經傳導速度檢查提示脛腓神經遠端復合肌肉動作電位波幅降低，腓神經傳導速度減慢，下肢F波及H反射均未記錄到。12月29日完善神經節苷脂抗體譜：抗GQ1b抗體、抗GT1b抗體、抗GD1b抗體、抗GD1a抗體、抗GM3抗體、抗GM2抗體、抗GM1抗體IgG及IgM均陰性。臨床考慮BBE重疊GBS。入院后給予阿昔洛韋靜脈滴注抗病毒，奧拉西坦靜脈滴注及復合維生素B、維生素B1、甲鈷胺口服營養神經，維生素B6靜脈滴注止吐等治療。于12月27日給予丙種球蛋白1 g/(kg·d)，連用2 d靜脈滴注抗炎，并給予甘露醇靜脈滴注降低顱內壓，大劑量維生素C及環磷腺苷葡胺靜滴保心治療。第5 d患兒心率恢復正常，肌力逐漸好轉，第12 d患兒煩躁、頭暈、頭痛及肢體疼痛癥狀消失，第16 d眼球活動恢復正常，第22 d病情穩定出院，出院時患兒可獨站、獨走，但步態不穩，不能自行上下樓梯，四肢肌力恢復正常，雙側橈骨膜反射及跟腱反射對稱引出，雙側肱二頭肌反射、肱三頭肌反射及膝反射仍未引出。出院后5 d復查，患兒可小跑，可扶梯上樓，膝反射及肱二頭肌反射未引出。出院21 d復查，患兒可跑行，可獨自上下樓梯，膝反射(+)，肱二頭肌反射未引出。出院3個月復查，患兒腱反射恢復正常。之后每半年進行1次電話隨訪，共隨訪3年，患兒癥狀無反復，無睡眠障礙及痛覺過敏等問題。

2 討論2014年由Wakerley等[2]多國專家組成的GBS分類組根據疾病的臨床特征，對GBS譜系疾病的診斷及分類標準進行定義，其中BBE的診斷標準為嗜睡、眼外肌麻痹和共濟失調，抗GQ1b抗體陽性進一步支持診斷；伴肢體無力提示與GBS重疊。本例患者為學齡前兒童，急性起病，以進行性對稱性遲緩性麻痹為主要表現，肌力≤Ⅲ級，腱反射消失，CSF示蛋白-細胞分離，電生理檢查提示脫髓鞘及軸索損傷，疾病于病程1周左右達高峰，符合兒童GBS診斷標準[5]。病程中患兒有嗜睡、眼球活動受限表現，指鼻試驗欠準，其余共濟運動因患兒肌力降低明顯未檢查，且抗GQ1b抗體陰性，故本例應考慮不完全性BBE重疊GBS。

BBE和GBS是一組由感染誘發、免疫介導的脫髓鞘疾病[3]，63%～78%患者有前驅感染病史，以上呼吸道感染最常見[6-7]。既往研究[4,8]表明，1/4至1/3的BBE患者頭顱MRI異常，主要累及腦干、丘腦和小腦。而本例患者在病程第3 d行頭顱及全脊髓MRI并未發現異常。2012年Lin等[9]對經典型GBS及其變異型患者的臨床資料進行統計分析發現，兩組病例在MRI是否異常方面差異無統計學意義。提示BBE重疊GBS患者頭顱MRI異常可能并不具有特異性。

20世紀90年代，日本學者Chiba等[10]發現急性期MFS患者血清抗GQ1b抗體陽性。GQ1b抗原在支配眼球活動的動眼神經、滑車神經、外展神經以及肌梭、腦干網狀結構中高表達，帶有GQ1b抗原表位的病原體入侵后刺激機體產生相應抗體，從而出現眼球活動受限、意識障礙等癥狀[3]。GQ1b抗體滴度可能會隨著組織破壞而增高，通常在神經系統癥狀出現前1～2 d達分泌高峰，而隨著疾病的恢復，抗體滴度逐漸下降[10]。在成人BBE患者中GQ1b抗體陽性率68%[4]，而在兒童BBE重疊GBS患者中，GQ1b抗體陽性率僅43%～46%[8,11]，甚至更低[12]。本例患者在疾病進展至高峰2 d后(即病程1周左右)送檢標本，抗神經節苷脂抗體譜均陰性，不排除標本留取時間偏晚所致。有學者[13]認為，抗GQ1b抗體陽性的兒童BBE患者近期預后更好，遠期可能存在自主神經功能調節障礙及睡眠問題。本例患者在病程4周左右恢復，隨訪時間長達3年，并未出現睡眠障礙及痛覺過敏等問題，提示抗GQ1b抗體與疾病的預后關系仍需進一步對照研究。

該患兒在GBS基礎上出現眼球活動受限，Miller-Fisher綜合征(MFS)是其最重要的鑒別診斷，BBE和MFS同屬GBS譜系疾病，二者臨床特征相似，是否存在意識障礙是其重要的鑒別點[2,14]。本例患者病情進展至高峰時出現嗜睡，故不考慮GBS重疊MFS。

GBS重疊BBE并無特異性治療。既往研究[15]表明，免疫治療相對安全，并且可以縮短神經系統癥狀持續時間。目前推薦丙種球蛋白作為兒童GBS的首選藥物，其次是血漿置換[5,8]。對于BBE患者，丙種球蛋白治療效果較好[16]。而糖皮質激素并不能縮短病程，改善預后，并且可能出現類固醇相關不良反應，對兒童生長發育影響較大，因此并不推薦糖皮質激素作為一線治療藥物[5]?？傮w而言，該病多為單相病程，兒童患者早期診斷、積極治療，預后較好，少數遺留神經系統后遺癥[1,8,12,16]，臨床上需注意識別。