食管鱗癌新輔助治療研究進展

馬釗 姜宏景

食管鱗癌是我國主要食管癌病理類型，死亡率高。單一手術治療對生存期提高已接近瓶頸。新輔助治療是食管癌綜合治療的重要一環，越來越多證據表明，新輔助治療可通過降級降期，提高R0切除率，最終提高生存期。由于中西方食管癌病理類型差異，很多著名臨床試驗以食管腺癌為主。本文僅針對食管鱗癌，就迄今為止開展的臨床試驗圍繞新輔助放化療、新輔助化療進行綜述。新輔助免疫治療是近年新出現的一種療法，前景較好，以下也將對相關最新研究進行闡述。

一、新輔助放化療

對于局部晚期食管鱗癌，新輔助放化療因較高病理完全緩解(pCR)率和顯著生存獲益已成為一些西方國家的標準治療方案。著名臨床試驗主要為荷蘭CROSS研究和我國5010研究。CROSS研究共366例T1N1M0或T2-3N0-1M0食管癌病人(23%鱗癌、75%腺癌)，對比同步放化療后手術及單純手術之間的差異，同步放化療組使用卡鉑和紫杉醇(50 mg/m2)周方案及同步放療(41.4 Gy，23次，1周5次)。結果顯示，鱗癌比腺癌的放化療敏感性更強(pCR率49% vs.23%，P=0.008)。對于鱗癌，中位生存期(81.6個月)明顯高于手術組(21.1個月)。兩組術后并發癥比較，差異無統計學意義[1]。最新發布的CROSS研究10年隨訪數據顯示，新輔助放化療能夠提升13%的10年生存率(38% vs.25%)[2]。

目前，最大食管鱗癌新輔助放化療研究為5010研究，納入451例T1-4N1M0/T4N0M0的食管鱗癌病人，對比同步放化療后手術及單純手術間的差異，同步放化療組使用順鉑(75 mg/m2，d1或25 mg/m2，d1-4)和長春瑞濱(25 mg/m2，d1，d8)(2個周期)及同步放療(40 Gy，20次，1周5次)。新輔助組pCR為43.2%。新輔助組具有更高中位生存期(100.1個月 vs.66.5個月)，5年生存率59.9%，同時復發率更低(33.7% vs.45.8%)。在并發癥方面，差別與單純手術仍然無統計學意義[3-4]。Pasquali等[5]收集33個研究共6 072例病人，Meta分析食管癌新輔助放化療與單純手術之間的差異，結果表明，新輔助放化療對比單純手術對鱗癌及腺癌均具有生存優勢。

這些臨床試驗雖然奠定食管癌新輔助放化療的標準治療地位，但同時也有諸多問題仍未解決。例如放化療的不同治療方案比較，放化療后至手術的最優間隔時間，放化療后達臨床完全緩解(cCR)的病人是否還需要手術，如何診斷放化療后腫瘤殘存等問題。關于放化療不同治療方案，目前已有FOLFOX方案(奧沙利鉑、氟尿嘧啶)聯合放療對比CROSS放化療方案的研究正在進行[6]。也有人進行先誘導化療后再放化療的研究以及新輔助放化療聯合西妥昔單抗的研究[7]。期待放化療方案能進一步被優化。由于新輔助放化療不可忽視的不良反應，恰當的手術時機也亟待探討。Nilsson等[8]在249例食管癌病人中，探討新輔助放化療后4～6周手術或10～12周手術的差別，發現在術后并發癥、死亡率等短期結果上，兩組間并無差異，這為臨床工作提供了一些指導。

由于新輔助放化療存在著較高pCR率，這部分病人是否可以推遲手術或不手術以獲得更好的生活質量存在廣泛爭議。van der等[9]最近發表了一篇Meta分析，從7個研究中選取新輔助放化療后cCR的病人，采用傾向性評分法將病人分為動態觀察組和直接手術組，動態觀察組的5年局部復發率為40%，95%的病人再次接受了手術，直接手術組的復發率為7%，兩個組之間的總生存期比較差異無統計學意義。此研究一定程度上表明新輔助治療CR后動態隨訪觀察的可行性。我們認為，如何術前精準判斷cCR或pCR最為重要。在能夠準確判斷病人腫瘤殘存狀態的基礎上，才能更好地探討動態隨訪這一問題。目前，可靠的判斷方法有PET-CT、超聲內鏡多點咬檢或細針穿刺等，但敏感性仍不滿意。一項Meta分析示，PET-CT對新輔助治療后殘存腫瘤組織預測的敏感性僅為73%左右，高質量超聲內鏡為96%，咬檢僅為33%[10]。一項關于食管鱗癌新輔助放化療后腫瘤殘存狀態評估的臨床試驗(preSINO)正在進行[11]。

二、新輔助化療

新輔助化療也是食管癌綜合治療的重要選擇。根據早年間開展的以順鉑聯合氟尿嘧啶(CF方案)為化療方案的6個隨機對照研究顯示，有效率為19%～58%，pCR率為2%～17%，部分臨床試驗結果表示，新輔助化療病人具有生存獲益，5年生存率能提高5.9%～12%[12]。近年新輔助化療在在食管腺癌中開展的臨床試驗多于食管鱗癌。例如MAGIC、FFCD、OEO5和FLOT4的研究對象均為食管腺癌[13]。目前，較著名的包含食管鱗癌的臨床試驗為日本JCOG9907研究、英國MRC OEO2研究和美國RTOG8911，均采用CF方案，僅JCOG9907和MRC OEO2獲得陽性結果。JCOG9907研究顯示，Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌病人接受術前化療的總生存期明顯優于術后化療(55% vs.43%，P=0.04)[14]。MRC OEO2研究提示Ⅰ～Ⅲ期新輔助化療食管癌病人具有生存優勢(5年生存率23% vs.17.1%，P=0.030)[15]。關于食管癌新輔助化療對比手術的Meta分析也存在差異。Sjoquist等[16]的Meta分析示新輔助化療未能顯著降低鱗癌病人的死亡風險，Pasquali等[5]納入23項鱗癌研究，分析提示新輔助化療可能具有生存獲益，統計學數據處于臨界水平(HR=0.89，P=0.051)。

食管鱗癌新輔助化療不同方案也影響病人生存期。傳統化療方案為CF方案，但紫杉醇的出現可能進一步提高新輔助化療的療效。我國的一項紫杉醇聯合順鉑化療后手術對比單純手術的多中心臨床試驗初步結果提示，pCR率為10.2%[17]，高于傳統的順鉑聯合氟尿嘧啶的pCR率(0～6.2%)。目前，也有三藥聯合的新輔助化療探討。Ohnuma等[18]在28例食管鱗癌中使用了2周期的多西他賽、奈達鉑及氟尿嘧啶化療方案，有效率為87%，pCR率為32%。HAYATA等[19]報道的以多西他賽、順鉑及替吉奧聯合3周期的方案有效率為76%，pCR率為33%。Wang等[20]Meta分析31項研究共3 912例病人，對比分析以紫杉醇類藥物為主的新輔助化療方案對比CF方案，結果提示，以紫杉醇類藥物為主的方案具有明顯高的pCR率(HR=0.45，P=0.03)及生存率(HR=0.50，P<0.000 1)。但值得注意的是，以紫杉醇類藥物為主的化療方案pCR率雖然高，但較高的血液毒性值得注意。

三、新輔助放化療對比新輔助化療

目前關于食管鱗癌新輔助放化療對比新輔助化療的隨機對照試驗較少。我國CMISG1701研究初期結果最近剛發表。CMISG1701研究是針對264例cT3-4aN0-1M0的食管鱗癌病人，放化療組為40 Gy放療(20次)同步紫杉醇(50 mg/m2)聯合順鉑(25 mg/m2)4周期，化療組為紫杉醇(135 mg/m2)聯合順鉑(75 mg/m2)化療2周期。放化療組具有更高的pCR率(35.7 vs.3.8%)，更高的術后陰性淋巴結率(ypN0，66.1% vs.46.2%，P=0.03),兩者R0切除率、術后并發癥發病率及90天圍手術期死亡率差異無統計學意義。Klevebro等[21]的一項食管及食管胃結合部癌隨機對照試驗(72%腺癌，18%鱗癌)，對比了放療聯合CF及單純術前CF方案的生存差異，雖然兩組的pCR率不同(28% vs.9%)，但3年生存率差別無統計學意義(47% vs.49%，P=0.77)。我國學者Meta分析了8個臨床對照研究，其中3項為RCT研究，共995例病人。結果表明放化療組的病人遠期生存情況更好(HR=0.77，P=0.005)[22]。

因此，關于新輔助放化療與化療的優劣，由于臨床數據還不足，無法過早下結論。但可以肯定的是放化療較化療具有較高的pCR率。那么高pCR率能否轉化為生存優勢，還有待于進一步觀察。目前還有其他類似臨床試驗正在進行中，例如日本JCOG1109分成術前CF(順鉑聯合氟尿嘧啶)、術前DCF(多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶)和術前CF聯合41.1 Gy放療三個組進行對比[23]。期待更多的臨床證據出現，為個體化食管鱗癌病人治療提供指導。

四、新輔助免疫治療

近年腫瘤微環境中免疫檢查點的相關研究極為火熱，PD-L1/PD-1抑制劑作為一種免疫檢查點抑制劑，在多癌種中發揮出明顯的抗腫瘤作用。一項涉及1350例病人的Meta分析中指出食管鱗癌PD-L1的表達率為41.4%，并且與不良預后有關[24]。較高PD-L1表達率可能代表病人接受PD-L1/PD-1抑制劑治療后能夠獲益。在晚期食管鱗癌二線治療中，有針對帕博利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-181、針對納武利尤單抗的Ⅲ期臨床試驗ATTRACTION-3和針對卡瑞利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗ESCORT[25-27]。單藥使用免疫檢查點抑制劑對比二線化療均獲得陽性結果。在之后的Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-590、CheckMate-648和ESCORT-1 st研究又將免疫治療推向了晚期食管鱗癌一線。根據2021年美國臨床腫瘤學會年所報道數據，卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和順鉑用于晚期食管癌一線治療的Ⅲ期臨床研究(ESCORT-1 st)中，卡瑞利珠單抗聯合化療可提高客觀緩解率(72.1% vs.62.1%)，并顯著延長晚期食管鱗癌病人的中位生存期(15.3個月vs.12.0個月)。這些高質量臨床試驗均證實免疫藥物在食管鱗癌中具有療效，這也促進免疫治療在新輔助治療領域的研究。

1.新輔助化療聯合免疫治療：化療和免疫治療在抗腫瘤方面具有協同作用，主要在如下兩方面。首先，化療藥物可以增強腫瘤細胞的免疫原性[28]，其次，化療藥物可以影響免疫細胞的活性。例如，紫杉醇、多西他賽和順鉑等可以激活細胞毒T細胞的活性，紫杉醇，吉西他濱和氟尿嘧啶等藥物可以消除免疫抑制細胞[29]。兩者聯合在晚期食管癌中已經發揮顯著療效，在新輔助治療領域相關研究仍較少。一項僅包含28例食管鱗癌的回顧性研究表明，新輔助免疫治療(帕博利珠單抗，納武利尤單抗和卡瑞利珠單抗)聯合白蛋白紫杉醇和卡鉑的pCR率為33.3%，40.7%的病人原發腫瘤完全消退[30]。我國上海胸科醫院李志剛教授牽頭的卡瑞利珠單抗聯合化療用于多站淋巴結轉移的局部晚期胸段食管鱗癌新輔助治療的Ⅱ期研究(NICE研究)結果顯示，術后pCR達45.4%。目前，納武利尤單抗和特瑞普利單抗也有類似的新輔助研究正在進行[31-33]。我們開展了帕博利珠單抗聯合紫杉醇及順鉑在局部進展期食管鱗癌Ⅱ期研究(Keystone-001)，并進一步于今年啟動了帕博利珠單抗聯合新輔助化療及手術對比新輔助同步放化療及手術治療局部進展期食管鱗癌(Keystone-002)的Ⅲ期多中心研究，期待最終的結果。

2.新輔助放化療聯合免疫治療：放化療與免疫治療也具有協同作用，聯合治療可以對免疫微環境進行調節，甚至增加放化療的遠位效應[34]。目前，關于新輔助放化療與免疫治療的研究也有限，近期發表的40例食管腺癌病人(

五、總結

新輔助治療目前方案較多，在食管鱗癌領域已取得一定療效，但仍存在一些問題。如何篩選敏感新輔助治療病人，采取個體化的新輔助治療方案，提高病人生存期的同時，最大限度提高病人生活質量，是最重要的科學議題。這就需要更多更好且設計巧妙的臨床試驗為我們解除疑惑并提供臨床指導。